[发明专利]噁二唑和哒嗪衍生物，它们的制备及它们的治疗应用

说明书

技术领域

本发明涉及噁二唑和哒嗪衍生物，以及其制备和其治疗用途。本发明化合物抑制甘油三酯(triglyceride)的合成，并且可用于治疗所述抑制是有益的疾病，诸如在肥胖症(obesity)、血脂障碍(dyslipidemia)、非酒精性肝脂肪变性(non-alcoholic hepatic steatosis)、非胰岛素依赖性II型糖尿病(non-insulin-dependent type2diabete)、代谢综合征(metabolic syndrome)和痤疮(acne)的情形中。

背景技术

三酰甘油(triacylglyceride)代表真核生物中能量储存的主要形式，并且也可能是三酰甘油代谢紊乱或失衡的原因，其牵涉在数种疾病的发病机理和风险增加中，所述疾病为如肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病(Reasner C.A.,J.Cardiovasc.Pharmacol.52:136-44,2008)及由该疾病引起的并发症(Krane and Wanner,Minerva Urol.Nefrol.59(3):299-316,2007；King G.L.,J.Periodontol.79:1527-34,2008)、血脂障碍(其特征在于高水平血浆甘油三酯，低水平高密度脂蛋白(HDL)并出现小而密的低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein(sdLDL))、过度餐后脂血症(excessive postprandial lipidemia)(Ginsberg et al.,Obestiy(Silver Spring).14:41S-49S,2006,Adiels et al.,Curr.Opin.Lipidol.17:238-246,2006,Adiels et al.,ATVB28:1225-1236,2008))、空腹血糖受损病症(impaired fasting glucose condition)、代谢性酸中毒、酮体症(ketosis)、代谢综合征(Eschwège E.Diabetes Metab.29:6S19-27,2003)、肝脂肪变性(Parekh and Anania,Gastroenterology132:2191-2207,2007)、冠心病(Lewis,et al.,Endocrine Review23:701,2002；Ridker and Silvertown,J.Periodontol.,79:1544-51,2008；McBride P.Curr.Atheroscler.Rep.10:386-90,2008)、皮肤疾病(Chen et al.,J.Clin.Invest.,109:175-81,2002；Yosipovitch et al.,J.Am.Acad.Dermatol.,56:901-16,2007)、阿尔茨海默病、多种免疫调节疾病(Pahan K.,Cell Mol.Life Sci.,63:1165-78,2006)、HIV感染(Kotler D.P.,J.Acquir.Immune Defic.Syndr.,49:S79-85,2008)、肠易激综合征肠易激综合征(et al.,Nat.Clin.Pract.Gastroenterol.Hepatol.,2:103-11,2005)。三酰甘油在无脂肪组织如肝、肌肉及其他外周组织中的过度储存可导致这些组织中的机能障碍；而减少这些脂肪在这些外周组织的蓄积抗上去可有益于治疗脂毒性(lipotoxicity)(Unger,Endocrinology,144:5159-5165,2003)。三酰甘油在脂肪组织(WAT)中的蓄积和过剩可致肥胖(该病症与寿命减少相关)、II型糖尿病、冠心病、高血压、中风以及一些癌症的发展Grundy,Endocrine13(2):155-165,2000)。

DGAT-1催化合成甘油三酯(TG)的最后步骤，即将二酰基甘油和酰基辅酶A转化为甘油三酯。存在两种二酰基甘油酰基转移酶同工型：DGAT-1(U.S.Pat.No.6,100,077；Farese et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.95:13018-13023,1998)和DGAT-2(Farese et al.,J.Biol.Chem.276:38870-38876,2001)。DGAT-1和DGAT-2共享12%的氨基酸序列。