[发明专利]胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物及其制备方法，该种药物组合物具有增强了的溶解性和生物利用度。

尤其涉及口服或注射用的胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物。

本发明进一步公开了一种采用所公开的组合物来治疗和预防哺乳动物，尤其是人，的逆转录酶病毒疾病和分支杆菌感染的方法。

背景技术

由于传染性疾病的个案增加，有必要不断努力发展新的药物来治疗和防治这些疾病。在这些传染病中，人免疫缺陷病毒(HIV)和肺结核(TB)是主要的致死病。

在此参考的美国专利US5591770，5859049和6268393中描述了胡桐素，胡桐素衍生物和类似物是一组抗病毒化合物，在胡桐素中，胡桐素A用于抑制逆转录酶病毒的生长和复制，尤其但不限于HIV型1(HIV-1)。已经证实胡桐素及其类似物也具有很好的抗分支杆菌活动的作用，尤其抗分支杆菌肺结核。

如果将胡桐素A以油基赋形剂配制的含100mg(+)-胡桐素A软凝胶胶囊的形式(Terri Creagh等，抗微生物制剂和化疗(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)，2001年5月，1379-1386页)或以芝麻油基赋形剂配制的包含100mg(+)-胡桐素A的半透明软凝胶胶囊形式(Eiznhamer等，HIV临床实验(HIV Clin Trials)，2002；3(6)：435-450)摄入，两种配方都显示出不足的生物利用度。另外，上述研究也报道了所研究的药物动力学参数的广泛物间变异性。

我们惊奇地发现胡桐素的生物利用度可通过提高胡桐素的水溶性来大大提高，要实现此目的，可通过使胡桐素和至少一种溶解度提高剂和至少一种表面活性剂结合配制。

在许多方面，本发明的组合物显然不同于Creagh和Eiznhamer所给的方法。首先，本发明提供的药物组合物具有增强的水溶性和生物利用度，其在上述研究中并未公开。因此，本发明不同于现有研究的配方，原因在于现有研究没有报道和克服胡桐素的低生物利用度问题。

第二，上述研究的配方中没有公开或识别出任何包含胡桐素，溶解度提高剂和具有提高胡桐素水溶性和生物利用度的表面活性剂的药物组合物，这种药物组合物相对于上述研究的配方也并非显易而见。

因此，具有提高生物利用度的胡桐素的新配方有利于降低口服和注射胡桐素时生物利用度的个体内和个体间的变异。

而且，市场需要一种用来服用，尤其是口服或注射胡桐素的药物组合物，这种药物组合物也具有益作用，其具有增强的生物利用度，从而减小与使用胡桐素作为药物带来的副作用，如头痛，恶心，打嗝，头晕和肝中毒，并进一步提高胡桐素组合物的治疗功效。

发明内容

最广义而言，本发明主要目的在于提供一种药物组合物，其包括：

a.一种胡桐素或多种胡桐素的混合物；

b.一种或多种溶解度提高剂；和

c.一种或多种表面活性剂。

本发明另一方面提供用于口服或注射的具有增强溶解度和生物利用度的药物组合物，以C_max计算，所述组合物能够提高胡桐素的口服或注射生物利用度至少30％，以AUG_(0-24)计算，胡桐素增加至少20％。

本发明另一目的是提供液体、半固体或固体形式的药物组合物。

另一方面，提供了包含胡桐素并以软胶囊、硬胶囊、片剂、注射剂、口服液、颗粒剂或药丸形式作为一个单位剂量的药物组合物。

本发明另外提供了一种制备本发明第一个目的所述药物组合物的方法。

本发明进一步提供了一种通过口服或注射途径摄入所述组合物进而输送所述药物组合物的方法。

另外本发明提供了制备药剂时所述药物组合物的用途，其用于治疗和防治逆转录酶病毒疾病特别是HIV-1和分支杆菌疾病特别是哺乳动物，尤其是人类的肺结核。

可以理解，前述的一般说明只具示范性和说明性，旨在解释本发明的权利要求。本发明的进一步目的，优势，新颖的特点，和优选的实施例可通过下面的详细说明和例子更明显地表现出来。

附图说明

表1所示为胡桐素A的溶解度值。

表2所示为在鼠口服胡桐素A后胡桐素A的AUC_0-24值。

表3所示为在鼠肌内注射胡桐素A后胡桐素A的AUC_0-24值。