[发明专利]作为蛋白激酶IKKε和/或TBK-1抑制剂的嘧啶化合物、其制备方法、以及含有其的药物组合物

说明书

本发明涉及新的嘧啶化合物和含有其的组合物，以及制备所述嘧啶化合物的方法。所述化合物可用于治疗与蛋白激酶IKKε和/或TBK-1的异常活性有关的疾病。

酶的一个重要大家族是蛋白激酶家族。有大约500种不同的已知蛋白激酶。蛋白激酶用于催化多种底物蛋白质中氨基酸侧链的磷酸化。I-κ-B-激酶ε——IKKε(还称为I-κ-B-激酶-3(IKK3)或诱导型I-κ-B-激酶(IKKi))和TANK结合激酶-1——TBK-1(还称为T2K或NF-κB活化激酶)是丝氨酸-苏氨酸激酶。研究已经表明蛋白激酶在很多细胞功能——包括信号转导、转录调节、细胞运动和细胞分裂——中起着关键作用。异常或不恰当的蛋白激酶活性可有助于某些疾病状况的发展和维持。几种癌基因还被证实可编码蛋白激酶，暗示激酶在肿瘤发生中起作用。

认为IKKε不是用于激活转录因子(例如所述NF-κB家族)的“常规”IKK途径的组分，已知IKKε的同系物IKKα和IKKβ在所述IKK途径中起着关键作用。但是已经证实IKKε参与调节转录因子(例如所述NF-κB家族)和干扰素调节因子3(IRF3)的替代机制，已知所述转录因子和干扰素调节因子3均参与控制许多调节蛋白(包括促炎性细胞因子)的表达。IKKε直接使所述NF-κB家族成员cRel的C-末端域磷酸化，导致IkBα-cRel复合物的解离，从而允许cRel的核积累。

异常的IKKε活性与许多的疾病区域(包括癌症和肥胖)有联系。研究已经证实，编码IKKε的基因(IKBE)在某些乳癌细胞系和源自患者的肿瘤中被扩增和过度表达。此外，这些细胞系中的IKBE基因表达的抑制诱导了细胞死亡(Boehm et al.，Cell，2007，129，1065-1079)。IKKε还被证实可使雌激素受体磷酸化，并且其活性与乳癌肿瘤中的它莫西芬(tamoxifen)抗性有联系(Guo et al.，The Journal of Biological Chemistry，2010，285，3676-3684)。在人卵巢癌细胞系和原发肿瘤中IKKε还频繁地过度表达。而且IKKε过度表达使细胞对顺铂产生抗性，然而击倒IKKε可重建顺铂敏感性(Guo et al.，The American Journal of Pathology，2009，175，324-333)。这些观察暗示IKKε抑制剂可显示出治疗某些癌症的功效。

IKKε敲除的小鼠可以免受高脂肪饮食诱导的肥胖、肝和脂肪的慢性炎症、肝性脂肪变性以及全身胰岛素抗性。这种鼠还显示出经由解偶联蛋白UCP1表达增强的能量消耗的增加(Chiang et al.，Cell，2009，138，961-975)。这些观察暗示IKKε抑制剂可具有治疗肥胖和相关病症例如糖尿病的功效。

在固有免疫系统中，TBK1响应于脂多糖(来自细菌细胞壁)与Toll-样受体4(TLR4)的接合或双链RNA(来自双链RNA病毒)与TLR3的接合而被活化。其还响应于促炎性细胞因子例如TNF和白细胞介素-1(IL-1)而被活化。一旦被活化，TBK1就将IRF3磷酸化并活化，所述IRF3是一种转录因子，可触发β-干扰素和化学激活素(chemokine)例如白细胞介素-8(IL-8)和RANTES的产生。这些物质在介导宿主防御细菌和病毒感染中起关键作用。不表达IRF3的小鼠对LPS诱导的脓毒性休克具有抗性。这些观察暗示，TBK1抑制剂可具有治疗/预防脓毒性休克和/或治疗炎症疾病的功效。