[发明专利]脂质化免疫反应调节剂化合物的组合物、制剂及方法

说明书

背景技术

近几年来，已具有显著成功的努力是，发现通过促进免疫系统的某些关键方面以及通过抑制其它某些方面(参见，例如，美国专利No.6,039,969(Tomai等人)和6,200,592(Tomai等人)而起作用的新药物化合物。这些化合物，在本文中被称为免疫反应调节剂(IRM)，看起来通过称为Toll样受体(TLR)的基本免疫系统机理引起选定的细胞因子生物合成、共刺激分子的诱导及增加抗原呈递的能力而起作用。

许多IRM可用于治疗多种疾病和病症。例如，某些IRM可用于治疗病毒性疾病(如，人乳头状瘤病毒、肝炎、疱疹)、瘤形成(如，基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、光化的角化症、黑素瘤)、T_H2-介导的疾病(如，哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎)以及自身免疫性疾病。某些IRM也可用作，例如，疫苗辅剂。

许多已知的IRM为咪唑并喹啉胺衍生物(参见，如，美国专利No.4,689,338(Gerster))，但是其它化合物类也是已知的(参见，如，美国专利No.5,446,153(Lindstrom等人)；6,194,425(Gerster等人)；和6,110,929(Gerster等人)；以及国际专利公开号WO2005/079195(Hays等人)。

根据IRM在处理多种疾病和病症的巨大治疗潜能，和尽管已经做出了重要的工作，但是仍然需要通过细胞因子生物合成的诱导或其它机理可有效地调节免疫反应的新化合物。

发明内容

在一个方面，本发明提供了可用于诱导细胞因子生物合成的新化合物。该化合物(即，N-(4-{[4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]氧基}丁基)硬脂酰胺)具有下式(I)：

也可使用化合物的配药学上可接受的盐。

式I化合物在生物学活性方面具有出乎意料地有益的性质。特别可取的是掺入到基于脂质体的制剂中。看来这类制剂对促进局部的免疫反应和减少系统TNF诱导具有惊人的效用。

诱导动物体内细胞因子生物合成的能力使得式I化合物可用于治疗多种病症诸如在免疫反应中响应这类变化的病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明还提供了通过对动物施用有效量的式I化合物而诱导动物体内细胞因子生物合成、治疗动物体内的病毒感染和/或治疗动物体内赘生性疾病的方法。本发明还提供了包含对动物施用有效量的式I化合物作为疫苗辅剂的接种动物的方法。

本发明还提供包含式I化合物配药学上合格的载体以及治疗学上有效量的药物组合物。在一些实施例中，药物组合物还包含抗原(如，疫苗)。在药物组合物的一些实施例中，式I化合物被掺入到均匀分散的制剂中。在药物组合物的一些实施例中，式I化合物被掺入到乳化的制剂中。在药物组合物的一些实施例中，式I化合物被掺入到水包油制剂中(例如，包含大豆油、TWEEN 80、SPAN 85以及PBS的制剂)。在药物组合物的一些实施例中，式I化合物被掺入到基于脂质体的制剂中。

用作对抗原疫苗的疫苗辅剂，式I化合物增加了对疫苗的抗体反应。它可降低需要实现所需的/治疗学上有效的抗体反应的抗原疫苗的量。例如，它可2倍、10倍、15倍、25倍、50倍或多达100倍或更多倍地降低所需疫苗抗原的量。

如通过本文所示出的非限制性实例的部分所示，式I化合物可用于各种广泛的用途，包括但不限于类似用于流行性感冒疫苗的疫苗辅剂之类的情况。例如，当用作疫苗辅剂时，与流行性感冒疫苗抗原相结合的式I化合物提供了针对H1N1流行性感冒感染(以及流行性感冒A、B和猪流感)的保护。具体地讲，当用作疫苗辅剂时，与凝集素抗原相结合的式I化合物提供了针对H1N1流行性感冒感染的保护。

式I化合物主要在给药位点(或在施加的局部位点)诱导细胞因子的生成，并且能够在基本上无系统细胞因子诱导的情况下这样做，这对减少副作用可为重要的。例如，式I化合物可主要在给药位点(或在施加的局部位点)诱导TNF生成而未诱导系统TNF水平高于背景水平(即，在施用式I化合物之前测得的系统水平)。在一些应用中，式I化合物皮下注射可在局部引流淋巴结(而非外周淋巴结)用于诱导细胞因子的生成(诸如TNF的生成)。例如，式I化合物皮下注射可在局部引流淋巴结以至少为外周淋巴结细胞因子的2倍、3倍、5倍、10倍或高达100倍多或更多的水平诱导细胞因子的生成(诸如TNF的生成)。