[发明专利]维生素D的14-差向异构-类似物的新型制剂

说明书

本发明涉及维生素D的14-差向异构-类似物的改进制剂。

维生素D连同维生素A、E和K属于脂溶性维生素的组。两种主要的天然形式的维生素D：维生素D₂(也称为麦角钙化醇)和维生素D₃(也称为胆钙化醇)像其所有化学衍生物一样可溶于脂质而不溶于水。

维生素D、其代谢物和类似物对钙和磷酸盐代谢具有强效作用并因此可用于预防和治疗维生素D缺乏症，例如佝偻病及血浆和骨盐体内平衡的其他病症例如骨质疏松症和骨软化症。此外，维生素D受体和维生素D活性还在许多其他组织和细胞中被证实，其中还已知它们参与细胞增殖和分化。因为维生素D受体在包括单核细胞、巨噬细胞以及T淋巴细胞和B淋巴细胞的多种白细胞中表达，所以维生素D还影响免疫系统。

维生素D化合物作为活性药物成分的药物制剂表现出大的多样性：自从1940年以来，麦角钙化醇可以以用于口服施用的在乙醇中的溶液或用于注射的在花生油中的溶液获得；自从1964年以来，胆钙化醇以用于口服和可注射施用的在中链甘油三酯(MCT)中的溶液形式销售；在1974年，引入了在丙二醇溶液中的骨化二醇(25-羟基-胆钙化醇)的液滴制剂；在1979年，阿法骨化醇(alfacalcidol)(1-羟基-胆钙化醇)作为填充有芝麻油中的溶液的软胶囊剂被批准用于口服施用；在1982年，骨化三醇(1，25-二羟基-胆钙化醇)以填充有MCT中的溶液的软胶囊剂被投放市场；在1989年，胆钙化醇的新型制剂作为聚氧乙烯化甘油酯、丙二醇、甘油、Cremophor EL和磷酸盐缓冲液的复杂混合物中的饮用溶液变得可用；在同一年，麦角钙化醇的新型制剂也以聚氧乙烯化甘油酯和糖基化甘油酯的复杂混合物被销售；在2000年，胆钙化醇在橄榄油中的新型简单溶液作为饮用溶液被引入；已被批准用于口服药物用途的两种最近创新性维生素D化合物，即1999年批准的度骨化醇(doxercalciferol)和2005年批准的帕立骨化醇(paricalcitol)都被配制为软胶囊剂中MCT中的溶液；最后，艾洛骨化醇(elocalcitol)以包含MCT的软胶囊剂形式最近已被开发到IIb期临床试验(US7,332,482)。

比较了胆钙化醇当以包含花生油或MCT(Miglyol812)的相同的软胶囊剂中的溶液形式被给予人志愿者时的吸收；在禁食阶段，来自花生油胶囊的胆钙化醇的生物利用率比来自MCT胶囊的胆钙化醇的生物利用率高约两倍(Holumberg等人，1990，Biopharm.Drug Disp.，11，807-8015)。当通过标准进餐给予时，未观察到差异。

以作为参考制剂的在丙二醇中的溶液或在两种类型的脂质：MCT或长链甘油三酯(LCT)中的溶液研究了胆钙化醇衍生物西奥骨化醇(seocalcitol)在大鼠中的生物利用率(Grove等人，2005，J.Pharm.Sci.，8，1830-1838)。证明了西奥骨化醇的生物利用率在两种脂质制剂中比丙二醇中的参考溶液中增加两倍；未观察到基于LCT或MCT的制剂之间的差异。

已综述了在基于脂质的制剂中的亲脂性化合物的口服递送的优化(Porter等人，Nature Rev.Drug Discovery，2007，6，231-248)。列出了在脂滴消化成囊泡、混合胶团和简单胶团的过程中，MCT和LCT在涉及亲脂性药物生物利用率的效率的不同机制之间的差异，例如药物增溶、胃肠运动性的减弱、淋巴对肝门静脉运输、胆汁盐和内源性磷脂的分泌、或片状对立方液晶相的动力学。

脂质药物吸收的复杂性有时导致结合了起多种不同作用的多种组分例如溶剂、表面活性剂、共溶剂、助表面活性剂及类似物的复杂制剂。已用西奥骨化醇测试了该复杂体系，与MCT或LCT中的简单溶液相比在生物利用率方面没有任何改进(Grove等人，2006，Eur.J.Pharma.Sci.，28，233-242)。

概括地说，“提供最佳药学性质和生物药学性质的特定制剂组分的选择是药物特异性的且将取决于药物的剂量和所涉及的化合物的物理化学性质”(Porter等人，同上，2007，第239页，框3)。虽然这解释了各种维生素D化合物的各种口服制剂，但是软胶囊剂呈现为最受欢迎的草本制剂形式且MCT呈现为最常用的赋形剂。