[发明专利]生产取代的苯并呋喃的化学方法

说明书

技术领域

本发明涉及在治疗增生性紊乱方面表现出有用的治疗活性的生物活性化合物的放大合成。具体地，本发明涉及一种用于具体类型的取代的苯并呋喃微管蛋白阻聚剂的公斤级合成的工艺方法。

背景技术

WO2002/060872（PCT/AU2002/000099）和WO2007/087684（PCT/AU2007/000101）中公开了下列大类的取代的苯并呋喃化合物：

这些化合物已经显示出具有作为微管蛋白阻聚剂(TPIs)的令人满意的抗增生性活性。

虽然在实验室规模(即，不到10克级)下合成2-芳基-3-芳酰基-苯并呋喃类已经非常成功，但是使用这种方法有效生产更大量(即，公斤级)的该类化合物和其他优选的2-取代的3-芳酰基-苯并呋喃却被证明是具有挑战性的。这使得本发明人去设计新的放大的方法，以克服本领域目前存在的缺陷。本发明的目的是克服这些缺点，以实现对表现出独特TPI活性的优选类的取代的苯并呋喃的高效公斤级合成。

发明内容

一方面，本发明提供了一种制备公斤级的式(1)的化合物或其C-7磷酸酯二钠的方法：

其中R₁是可选择性取代的C₁-C₄烷基，可选择性取代的C₂-C₄烯基或可选择性取代的C₂-C₅炔基；

所述方法包括如下步骤：

a)在钯催化剂的存在下，将式(2)的化合物与式(3)的炔烃偶合，

其中Hal为I或Br，以及P为羟基保护基团；

b)在低于50℃的温度下，在存在CO时将步骤a)生成的偶合产物与式(4)的化合物进行原位反应，

其中R₂为Br、I或CF₃SO₃；以及

c)除去C-7羟基保护基团，得到式(1)的化合物，以及可选地将C-7羟基转化成其磷酸酯二钠。

在一个实施方案中，步骤c)包含去除C-7羟基保护基团和将所述羟基转化成其C-7磷酸酯二钠。因此，在另一方面，本发明提供了一种制备公斤级的式(1a)的化合物的方法，

其中R₁同上文中的定义。

另一方面，本发明提供了一种制备公斤级的式(1a)的化合物的方法，所述方法包括如下步骤：

a)在钯催化剂的存在下，将式(2)的化合物与式(3)的炔烃偶合

其中Hal为I或Br，

P为羟基保护基团；以及

R₁为可选择性取代的C₁-C₄烷基，可选择性取代的C₂-C₄烯基或可选择性取代的C₂-C₅炔基；

b)在低于50℃的温度下，在存在CO将生成的偶合产物与式(4)的化合物进行原位反应，

其中R₂为Br、I或CF₃SO₃；

c)用三丁基膦处理生成的化合物，使得钯催化剂基本被除去；以及

d)可选地除去C-7羟基保护基团，得到式(1)的化合物；以及，

e)可选地将C-7羟基转化成磷酸酯二钠，得到式(1a)的化合物。

具体实施方式

除非在文中另外声明，否则在本说明书及所附的权利要求书的全文中，词语“包括（comprise）”及其变形例如“包括（comprises）”和“包括（comprising）”应该被理解为表示包含了所声称的整体或步骤或整体的组或步骤的组，但并不排除包含任何其他的整体或步骤或整体的组或步骤的组。

本发明是基于如下的发现：通过采取下文中所更详细描述的具体的反应条件能够有效地制备高收率并且具有高纯度公斤量的如上述本发明“发明内容”部分中描述的通式(1)和(1a)的化合物。

术语“烷基”指的是直链或支链的饱和烃基，例如甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、正丙基、异丙基、正丁基等等。