[发明专利]光学活性二胺衍生物盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于工业制备光学活性二胺衍生物的方法，所述光学活性二胺衍生物对于下式(X)表示的作为活化凝血因子X(FXa)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物的制备是重要的。

背景技术

由下式(X)表示的化合物 [以下也称为化合物(X)]或其药理学上可接受的盐、或它们的水合物是如专利文献1至3所公开的显示FXa抑制作用、并且用作血栓和/或栓塞性疾病的预防和/或治疗药物的化合物:

[式1]

国际公开号WO 2007/032498的小册子记载了FXa抑制剂化合物(X)或其药理学上可接受的盐或它们的水合物的制备方法。其中公开的化合物(X)的制备方法包括，如下述[方案 A]所示，将化合物（2）叠氮化来制备作为叠氮化合物（3），接着将化合物（3）还原为氨基化合物（1a），接着将化合物（1a）用无水草酸处理而得到化合物（1），然后将该化合物（1）在碱的存在下用化合物（4）（［5-氯吡啶-2-基］氨基］（氧代）乙酸乙酯盐酸盐）处理来制备化合物（5），然后由化合物（5）经过数个步骤来制备。该小册子还公开了化合物(1)的草酸盐的晶体作为制备中间体。

[式2]

其中Boc表示叔丁氧基羰基。

现有技术文献

专利文献1: 国际公开号WO 2004/058715

专利文献2: 国际公开号WO 2003/016302

专利文献3: 国际公开号WO 2003/000680

专利文献4: 国际公开号WO 2007/032498。

发明内容

本发明人等对于FXa 抑制剂化合物(X)或其药理学上可接受的盐或它们的水合物的有效率的制备方法进行了努力研究。化合物(1)对于制备FXa 抑制剂化合物(X)或其药理学上可接受的盐或它们的水合物是一种重要中间体。重要的课题是以高收率且高纯度制备化合物(1)。

作为对化合物(1)的制备方法进行研究的结果，本发明人等发现下述三个待解决的新问题(a)～(c):

(a):化合物(1)的无水状态:为了以高收率得到作为产物的化合物(5)，重要的是在无水条件下实施上述方案中由化合物(1)制备化合物(5)(草酸二酰胺衍生物)的步骤。因此，待解决的一个问题是保持化合物(1)的无水状态，因为化合物(1)以含有附着水的含水形式或以水合物晶体的形式的使用显著降低了化合物(5)的收率;

(b):化合物(1)的纯度(顺式-二氨基衍生物): 由化合物(2)制备叠氮化合物(3)时，形成了目的的顺式形式的化合物(3)，以及其相关的反式异构体化合物(3-反式)(参考国际公开号WO 2001/74774的小册子)。因此，通过叠氮化合物粗品的还原而得到的氨基化合物（1a）也包含与上述相同百分比的源于叠氮化步骤的反式异构体。因此，进一步待解决的问题是除去该反式异构体化合物(1a-反式)；和

(c): 另一待解决的问题是提供在反应收率、操作性等方面能够以工业规模实施的制备方法。

问题(b)的可能的解决方法是通过结晶化来纯化。国际公开号WO 2007/032498的小册子记载了由氨基化合物(1a)和无水草酸得到结晶的由式(1)表示的化合物。但是该制备方法呈现出以下待解决的新的问题(d)～(h):

(d):在国际公开号WO 2007/032498小册子中记载的化合物(1)的制备方法中，在接近于进行无水草酸溶液的滴加的区域观察到非晶质部分析出，表明结晶化经由非晶质部分而缓慢进行。由此该结晶化需要长的时间，并且非晶质部分的形成使搅拌困难;

(e): 已经表明结晶多晶型物根据无水草酸溶液滴加的时间而析出。由此制备方法不稳定。另外，由于结晶多晶型物，以单一结晶形式的结晶化的完成需要长时间;

(f): 与(e)有关的不完全的结晶化包括非晶质部分，这反过来使操作性降低至不可能进行过滤步骤的程度;

(g): 已经表明通过长时间的搅拌，导致存在于搅拌溶液中的相关的反式异构体化合物(1-反式)的晶体由于过饱和而析出。该化合物(1-反式)的混入（contamination）降低了顺式-二氨基衍生物化合物(1)的纯度；和