[发明专利]5-HT2B受体拮抗剂

说明书

发明领域

本发明涉及对5-HT_2B受体具有拮抗活性的新的氟化哌啶衍生物、包含这些化合物的药用组合物及其作为药物的用途。

发明背景

西沙必利为用作促胃动力药(gastroprokinetic drug)的血清素5-HT₄受体激动剂。其与几种其它受体例如5-HT_2A和5-HT_2C、D_2L、5-HT_3A/B、α_1A、α_2A、α_2B和α_2C显著相互作用。其由于被报道具有突发性心律失常而在2000年时从一些市场撤回。这种副作用起源于药物由于堵塞hERG钾通道(人类ether-a-go-go相关基因)引起的QT延长。hERG通道阻滞剂的其中一种已知药效团包含通过具有碱性氮原子的中间部分连接的亲水性和疏水性部分。在生理pH下，碱性氮被质子化，并且参与与hERG通道孔隙中的Tyr 652残基的阳离子-π相互作用。为了降低哌啶氮原子的pKa值，并且从而减少堵塞hERG通道的可能性，制备了其中3-甲氧基-哌啶被3-氟哌啶和3,3-二氟哌啶替代的西沙必利的衍生物。

发明概述

本发明涉及式(I)的化合物：

或其立体化学异构形式，其中

R为氢或氟，或者

其加成盐或溶剂合物。

说明性的本发明为包含药学上可接受的载体和任何一种以上描述的化合物的药用组合物。本发明的例证为通过混合任何一种以上描述的化合物和药学上可接受的载体制备的药用组合物。说明性的本发明为用于制备药用组合物的方法，所述方法包括混合任何一种以上描述的化合物和药学上可接受的载体。

示例性的本发明为治疗由5-HT_2B受体介导的障碍的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的任何一种以上描述的化合物或药用组合物。

进一步示例性的本发明为抑制5-HT_2B受体的方法，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的任何一种以上描述的化合物或药用组合物。

本发明的一个实例为治疗选自以下的障碍的方法：肺动脉高压、肺纤维化、肠易激综合征、心血管障碍例如慢性心脏病、充血性心力衰竭和高血压，所述方法包括给予有需要的受试者治疗有效量的任何一种以上描述的化合物或药用组合物。

本发明的另一个实例为用于在有需要的受试者中治疗肺动脉高压、肺纤维化、肠易激综合征、心血管障碍例如慢性心脏病、充血性心力衰竭和高血压的任何一种以上描述的化合物。

发明详述

本发明涉及如上文定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐。式(I)的化合物为5-HT_2B受体的选择性拮抗剂。

在本发明的一个实施方案中，R为氟代和化合物为外消旋混合物，或其加成盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，R为氟代和化合物具有旋光度[α]=+14.1° (c=0.3, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)，或其加成盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，R为氟代和化合物具有旋光度[α]=-14.4° (c=0.3, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)，或其加成盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，R为氢和哌啶部分的3和4位取代基具有顺式取向，或其加成盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，R为氢，哌啶部分的3和4位取代基具有顺式取向和化合物具有旋光度[α]=+39.8° (c=0.2, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)，或其加成盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，R为氢，哌啶部分的3和4位取代基具有顺式取向和化合物具有旋光度[α]=-45.5° (c=0.2, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)，或其加成盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，R为氢和哌啶部分的3和4位取代基具有反式取向，或其加成盐或溶剂合物。

在本发明的另一个实施方案中，R为氢，哌啶部分的3和4位取代基具有反式取向和化合物具有旋光度[α]=+19.2° (c=0.4, MeOH, λ = 598 nm; 20℃)，或其加成盐或溶剂合物。