[发明专利]用于疟疾治疗的新药物组合

说明书

本发明涉及药物制剂/组合物，其包括作为活性成分的3-N-甲酰羟基氨基丙基膦酸衍生物或3-N-乙酰羟基氨基丙基膦酸衍生物与哌喹组合。

从DE19825585已知使用3-N-甲酰羟基氨基丙基膦酸衍生物和3-N-乙酰羟基氨基丙基膦酸衍生物用于预防性和治疗性处理感染过程，特别是由单细胞寄生虫(本发明指：原生动物)或多细胞寄生虫造成的感染。细菌活性已经在DE2733658中进行了描述。

另外，EP1071409B1描述了使用3-N-甲酰羟基氨基丙基膦酸衍生物和3-N-乙酰羟基氨基丙基膦酸衍生物用于治疗感染过程，特别是由单细胞寄生虫(本发明指：原生动物)或多细胞寄生虫造成的感染。

此外，从EP1305031已知与一种特定的药物活性成分组合使用3-N-甲酰羟基氨基丙基膦酸衍生物和3-N-乙酰羟基氨基丙基膦酸衍生物用于预防性和治疗性处理感染过程，特别是由单细胞寄生虫(本发明指：原生动物)或多细胞寄生虫造成的感染。而且，EP1305031公开了与化合物如克林霉素(CDN)和阿奇霉素(AZT)优选和选择的组合。

膦胺霉素(FOS,3-[甲酰(羟基)氨基]丙基膦酸，参见下文)通过抑制1-脱氧-D-木酮糖5-磷酸(DOXP)异构酶——一种存在于疟原虫属顶质体(Plasmodium apicoplast)中但人类没有的酶——发挥其抗疟活性(Jomaa,H.,J.Wiesner,S.Sanderbrand,B.Altincicek,C.Weidemeyer,M.Hintz,I.Turbachova,M.Eberl,J.Zeidler,H.K.Lichtenthaler,D.Soldati和E.Beck.1999.Inhibitors of the nonmevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis as antimalarial drugs.Science285:1573-6)。临床试验表明药物具有快速清除寄生虫并且减少发烧的能力，但复发率高(Lell,B.,R.Ruangweerayut,J.Wiesner,M.A.Missinou,A.Schindler,T.Baranek,M.Hintz,D.Hutchinson,H.Jomaa和P.G.Kremsner.2003.Fosmidomycin,a novel chemotherapeutic agent for malaria.Antimicrob Agents Chemother47:735-8)。

与单独使用膦胺霉素相比，使用膦胺霉素与克林霉素或青蒿琥酯的组合的进一步试验增加了治愈率(Borrmann,S.,A.A.Adegnika,F.Moussavou,S.Oyakhirome,G.Esser,P.B.Matsiegui,M.Ramharter,I.Lundgren,M.Kombila,S.Issifou,D.Hutchinson,J.Wiesner,H.Jomaa和P.G.Kremsner.2005.Short-course regimens of artesunate-fosmidomycin in treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria.Antimicrob Agents Chemother49:3749-54;Borrmann,S.,S.Issifou,G.Esser,A.A.Adegnika,M.Ramharter,P.B.Matsiegui,S.Oyakhirome,D.P.Mawili-Mboumba,M.A.Missinou,J.F.Kun,H.Jomaa和P.G.Kremsner.2004.Fosmidomycin-clindamycin for the treatment of Plasmodium falciparum malaria.J Infect Dis190:1534-40)。越来越多青蒿琥酯效力降低的证据(Noedl,H.,Y.Se,K.Schaecher,B.L.Smith,D.Socheat和M.M.Fukuda.2008.Evidence of artemisinin-resistant malaria in western Cambodia.N Engl J Med359:2619-20)已经引起重新考虑非基于青蒿素的组合。