[发明专利]沙利度胺晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及多晶型纯度高的沙利度胺结晶晶型及其制备方法。本发明还涉及包含该晶型的用于治疗自身免疫、炎症或血管生成疾病的药物制剂。

背景技术

沙利度胺，由式（I）表示，化学名称为2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，是肿瘤坏死因子α（TNF-α）的选择性抑制剂，可用于治疗麻风结节性红斑（ENL），一种痛苦的麻风病并发症。此外，沙利度胺的抗炎和免疫调节性能使其可用于治疗白血病、AIDS和其他自身免疫性疾病。沙利度胺还抑制新血管的生长（血管生成），这也意味着它可用于治疗黄斑变性和其他疾病。沙利度胺目前上市用于治疗麻风结节性红斑（ENL）。EMEA报告（EMEA/176582/2008）也概述了沙利度胺作为肿瘤坏死因子α（TNF-α）的选择性抑制剂用于患有新诊断的多发性骨髓瘤（一种类型的血癌，其中不成熟的恶性浆细胞累积，并最终破坏骨髓）患者的治疗。

Chemie Grünenthal股份有限公司在GB768821中首次记载了沙利度胺连同其制备方法。所公开的方法涉及通过加热，使N-邻苯二甲酰基-L-谷氨酸的酸酐与尿素或硫脲在170℃至180℃下环化。由于高反应温度和二氧化碳及氨气逸出，这个方法产率较差，并不理想。沙利度胺最初用于镇静和催眠。

EP1004581记载了一种制备沙利度胺的方法，在无机碱如碳酸钠或碳酸氢钠的存在下，通过加热，使N-邻苯二甲酰基-谷氨酰胺或N-邻苯二甲酰基-异谷酰胺与Ν,Ν’-羰基二咪唑在干燥的四氢呋喃溶剂中环化。昂贵的“干燥”溶剂和导致形成非均相反应混合物的无机碱的使用，使该方法商业上不可行。

由Changchem申请的CN1405166公开了一种方法，其中，由L-谷氨酰胺和邻苯二甲酸酐制备的N-邻苯二甲酰基-L-谷氨酰胺在1,4-二氧六环中环化生成沙利度胺。对环化反应具有重大安全要求的昂贵溶剂的使用，使该方法在工业规模上并不可取。

由Antibioticos S.P.A.申请的AU2005202345公开了用于沙利度胺制备的“一锅法”合成。如上所述的方法，用L-谷氨酰胺处理如邻苯二甲酸酐或N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺的试剂，以生产N-邻苯二甲酰基-L-谷氨酰胺的中间体，其在同一容器中，使用缩合剂如亚硫酰氯、羰基二咪唑或氧氯化磷，直接转变成沙利度胺。该方法使用极性非质子溶剂，如吡啶、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺。亚硫酰氯的腐蚀性和反应结束后高沸点极性溶剂的难以除去，限制了该方法的工业应用。

在WO2009/083724中，Cipla Ltd.公开了一种在单个反应器中制备沙利度胺的方法，无需分离任何固体中间体。据其披露，在有机碱如烷基叔胺，例如三乙胺的存在下，在非极性有机溶剂如甲苯中，用L-谷氨酰胺处理邻苯二甲酰化试剂，如邻苯二甲酸、其酯或其衍生物（如邻苯二甲酸酐）、邻苯二甲酰氯或N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺，经共沸去除水后，产生L-谷氨酰胺的邻苯二甲酰衍生物。进一步转变成沙利度胺是在脱水剂，如酸酐、酸性卤化物、分子筛、离子交换树脂的存在下，在极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等中的完成的。通过添加溶剂，如C₁-C₄的醇、酮或酯，可将产物沙利度胺从反应混合物中分离出来。共沸去除水和腐蚀性脱水剂的使用使该方法在工业规模上不太理想。

上述专利文献都概述了制备沙利度胺的方法。至今尚无公开的专利或申请披露具有选择性多晶型纯度的沙利度胺的制备方法。

论文J.Chem.Soc.Perkin Trans.2,1994,pages2063-2067，Journal of Chemical Crystallography,1994,vol.24,no.1,pages95-99和International Journal of Pharmaceutics,2009,vol.372,pages17-23探讨了外消旋沙利度胺存在两种晶型。这些论文描述了沙利度胺有两种晶型，即α-晶型和β-晶型。这两种晶型的特征在于其不同且离散的X-射线衍射图谱、红外光谱和固有溶出性能方面。International Journal of Pharmaceutics,2009,vol.372,pages17-23的文章“Solid state evaluation of some thalidomide raw materials”描述了六种市售沙利度胺的特征，并得出结论，被分析样品的晶体习性间缺少均质性。这表明目前用于生产沙利度胺的方法不能生产纯的晶型物质。