[发明专利]用于在哺乳动物中终止心律失常的急性发作、恢复窦性心律、预防心律失常的复发和/或维持正常窦性心率的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于在哺乳动物例如人类中终止心律失常的急性发作，如心房颤动或心室颤动的药物组合物，特别是包含1-[2-[(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和药用载体的药物组合物。本发明还涉及用于在哺乳动物如人类中维持窦性心律，并因此在该哺乳动物中预防心律失常发作的复发的药物组合物，特别是包含1-[2-[(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-(3-苯丙基)哌嗪和药用载体的药物组合物。

背景技术

心房扑动和/或心房颤动（AF）是临床实践中最常见的持续性心律失常，并且随着人口老龄化其发病率可能会增加。目前，AF每年影响超过100万美国人，代表了所有承认的心血管疾病的5%以上并且每年在美国导致超过80,000例的中风。虽然AF是很少致命的心律失常，但它是实质的病态的原因并且能够导致如充血性心脏衰竭的发展或血栓栓塞的并发症。目前可用的I类和III类抗心律失常药物降低了AF的复发率，但由于各种潜在的不良影响，包括心室致心律失常而导致使用受限。由于目前的治疗是不充分的并且伴有副作用，因此，很清楚地需要开发新的治疗途径。

心室颤动（VP）是与急性心肌梗死、缺血性冠状动脉疾病、和充血性心力衰竭相关的最常见病因。与AF一样，目前的治疗是不充分的，有必要开发新的治疗途径。

虽然现在市场上可获得各种抗心律失常药剂，但尚未获得具有令人满意的疗效和较高安全限度两者的药剂。例如，根据Vaughan-Williams的分类方案（被E.Sandoe，E.Flensted-Jensen，K.Olesen编辑的“Classification of antiarrhythmic drugs,”Cardiac Arrhythmias;Sweden，Astra，Sodertalje，pp449-472（1981）），I类抗心律失常药剂会导致动作电位的上行程的最大速度（V_max）的选择性抑制，其不足以防止心室颤动，因为它们缩短了心肌动作电位的波长，从而有利于再进入。此外，它们有安全方面的问题，即，它们导致心肌收缩力降低并由于脉冲传导的抑制而有诱发心律失常的倾向。由于I类拮抗剂比安慰剂对照的死亡率更高，所以CAST（冠状动脉抑制试验）研究尽管取得了进步但仍被终止。分别属于II类和IV类的β-肾上腺素能受体阻滞剂和钙通道（I_Ca）拮抗剂，缺陷在于它们的作用不是被限制于某些类型的心律失常就是由于其在某些心血管疾病患者中具有心脏抑药剂的特性而被禁忌。然而，它们的安全性高于I类抗心律失常药剂。

III类抗心律失常药剂是引起动作电位持续时间（APD）选择性延长而没有显著抑制最大上行程速度（Vmax）的药物。因此，它们延长了心肌动作电位的保留长度，增加了不应性，从而拮抗再进入。可获得的此类药物的数量是有限的。实例诸如索他洛尔（sotalol）和胺碘酮（amiodarone）已经显示出具有有趣的III类特性（Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.，“A third class of anti-arrhythmic action:effects on atrial and ventricular intracellular potentials and other pharmacological actions on cardiac muscle of MJ1999and AH3747”，Br.J.Pharmacol39:675-689(1970)，and Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.，“The effect of amiodarone,a new anti-anginal drug,on cardiac muscle”，Br.J.Pharmacol39:657-667(1970)），但这些不是选择性的III类药剂。

索他洛尔还具有II类（β-肾上腺素能阻滞）作用，其可能会导致心脏抑制且在某些敏感的患者中被禁忌。

胺碘酮也不是选择性III类抗心律失常药剂，因为其具有多重电生理作用并且由于副作用而受到严格限制。（Nademanee，K.，“The Amiodarone Odyssey”，J.Am.Coll Cardiol.20:1063-1065(1992)）。预期此类药物对预防心室颤动有效。选择性III类药剂，通过定义，不被认为造成心肌抑制或如利用I类抗心律失常药剂所看到的由于对动作电位的传导抑制引起的诱发心律失常。