[发明专利]用于在受试者中诊断胰腺癌的工具和方法

说明书

本发明涉及诊断方法领域。具体地，本发明考虑用于在受试者中诊断胰腺癌的方法，用于鉴定受试者是否需要胰腺癌疗法的方法或用于测定胰腺癌疗法是否成功的方法。本发明也涉及用于实施上述方法的工具，例如诊断设备。

胰腺癌在所有实体瘤中具有最差的预后，具有低于5％的5年存活率但增加的发病率(Everhart2009，Gastroenterology136：1134-11449)。普遍认为需要建立创新的工具和技术用于即时(point-of-care)利用特异性生物标志物和新型分子成像工具用于早期诊断、预后分层和胰腺癌的鉴别诊断。在这些领域中的进步对提高此恶性肿瘤的预后是关键的，因为及时手术切除早期肿瘤是目前治疗此可怕疾病的唯一有效的手段。

在欧洲和西方国家，此癌症类型的死亡率是任意癌症类型中最高的。由于缺乏早期检测的手段，人在诊断后不久就死亡。早期症状很少且不典型。因此，PDAC一般在疾病晚期被诊断出。至今检测PDAC的最好的成像技术是内窥镜超声波(EUS)、螺旋式计算机断层摄影(CT)、磁共振胰胆管成像(MRCP)或内镜逆行胰胆管造影(ERCP)(Dewitt2006，Gastroenterol Hepatol.(4)：717-25)。不幸地是，这些技术用于检测胰腺内瘤性病变的分辨率在3-10mm的范围中。因此，它们不能在可治愈的阶段检测出胰腺的瘤形成。在胰腺瘤患者亚群中常规肿瘤标志物例如CA19-9的血清浓度增加(Fry2008，Langenbecks Arch Surg.(393)：883-90)。然而，至今所有可用的标志物缺乏灵敏度和肿瘤特异性。因此，迫切需要新的方法提高对极小的、早期PDAC及其前体病变(PanIN和IPMN)，以及晚期肿瘤预后亚组的检测的诊断灵敏度。

慢性炎症和产生恶性肿瘤之间的联系已发现了多年。对胰腺癌最近才证实了此联系，并且共识大会同意将胰腺上皮内瘤形成新归类为非侵入性前体病变(Hruban2004，Am J Surg Path(28)：977-987)。慢性胰腺炎被定义为反复发作的无菌炎性疾病，其特征是经常进行性和不可逆的形态学变化，通常导致疼痛和胰腺功能的永久损伤。慢性胰腺炎代表胃肠道疾病的常见病，在每100000群体中具有8.2的发病率，27.4的患病数，在未经选择的尸检样本中具有0.04％至5％的频率。多种病因导致发展出慢性胰腺炎。在AB Lowenfels及其同事进行的国际合作研究中显示，患有慢性胰腺炎的患者死于胰腺癌的风险增加，所述研究是在1993年从6个国家的临床中心募集的2015位慢性胰腺炎患者的多中心历史组研究。此研究发现在慢性胰腺炎患者中累积的胰腺癌风险，10年后风险为1.8％和20年后风险为4％，具有14.4的标准化发病比。在跟踪最少2年的患者中胰腺癌的风险是一般群体的16.5倍(Lowenfels1993，N Engl J Med(328)：1433-1437)。在1996年发现在7号染色体(7q35)上的阳离子胰蛋白酶原基因的第三外显子中的单个点突变与遗传性胰腺炎相关之后，有关慢性胰腺炎和胰腺癌的联系的研究增多，并随后鉴定和报导了多个类似突变。直到最近，EUROPAC研究组展示了他们在遗传性胰腺炎的临床和遗传特征上的工作。在使用从欧洲遗传性胰腺炎登记表(European Registry of Hereditary Pancreatitis)得到的数据的多水平比例危险模型中，此研究组展示了14个国家中的112个家族(418个患病个体)(Howes2004，Clinical Gastroenterology and Hepatology(2)：252-261)。在症状发作后70年胰腺癌的累积风险(95％CI)是44.0％(8.0％-80.0％)，具有67％(50％-82％)的标准化发病比。以前的研究也显示胰腺癌的估计的终生风险为40％(Lowenfels2001，JAMA286：169-170，Lowenfels1997，J Natl Cancer Inst89：442-44656)。

在胰腺癌中，成像研究不能在可治愈的阶段检测出早期胰腺恶性肿瘤，而在慢性胰腺炎的背景下，成像研究例如EUS，CT或MRI的灵敏度和特异性则降低至和掷硬币同样可靠的程度。因此血清标志物将是在高风险组中检测胰腺恶性肿瘤的不可替代的工具。