[发明专利]用于治疗神经变性疾病或神经病理性病症的组合物

说明书

背景技术

帕金森病(PD)是第二最常见的渐进性神经变性病症。PD的临床表现包括休息性震颤、僵硬、运动徐缓和姿势不稳定及认知障碍和情绪障碍。PD病理的主要特征为黑质密部中多巴胺能神经元的损失和被称为Lewy体的胞浆内包含体的存在。PD的病因和发病机制尚未完全清楚，但是最近的证据表明环境因素和遗传因素可能与该疾病的形成有关(Schapira，Lancet Neurol.，7:97-109(2008))。PD被认为是散发病，但是最近已经鉴定了一些与伴随家族形式的PD有关的易感基因。有报道表明α-突触核蛋白(synuclein)基因的三个错义点突变(A53T、A30P和E46K)与基因组复制或三倍体是家族性PD形成的原因之一(Lee和Trojanowski，Neuron，52:33-38(2006))。

α-突触核蛋白是一种主要在神经元(特别是在突触末端)中表达的蛋白。α-突触核蛋白的功能没有明确定义，但据报道其在突触功能和神经可塑性方面具有具有潜在的作用。基因敲除的动物模型用于检查α-突触核蛋白的作用是可行的且具有正常突触结构和脑形态学。这些研究表明α-突触核蛋白可以调控多巴胺的释放、合成或贮存，也可作为突触可塑性的调节剂(Lotharius和Brundin，Hum.Mol.Genet.，11:2395-407(2002))。

除了PD之外，α-突触核蛋白也被鉴定为路易体痴呆(DLB)、阿尔茨海默病(AD)、单纯性自主神经衰竭(PAF)、多系统萎缩症(MSA)及其它神经变性病症中路易体和路易轴突的主要成分(Lippa等，Am.J.Pathol.，153:1365-70(1998)，Marti等，Mov.Dis.，18:S21-S27(2003)，Norris等，Curr.Top.Dev.Biol.，60:17-54(2004))。在Lewy体和Lewy轴突中，病理性α-突触核蛋白以不溶性、细丝状聚集体的形式存在，并伴随有异常性的硝酸化、磷酸化和泛素残基。这一新发现已确定α-突触核蛋白病为神经变性疾病的主要病原性特征。已经表明α-突触核蛋白具有采用各种构型和自我聚集成低聚物的高倾向，其进一步聚集成呈路易体及其它类似病理学沉积的原纤维。突变形式的α-突触核蛋白更易于聚集，正如在体外和在动物模型实验中证实的(Conway等，Nat.Med.，4:1318-1320(1998);Giasson等，Neuron，34:521-233(2002))。

另外，据认为在人体的黑质中α-突触核蛋白蛋白水平随着年龄增长而增加(Li等，J.Neurosci.，24:9400-9409(2004))。人患者和动物模型中α-突触核蛋白和神经变性表型之间的联系突出地表明在PD发病机理中该蛋白表达水平显著性和异常聚集的意义。在小鼠朊蛋白-相关蛋白启动因子控制下，A53Tα-突触核蛋白转基因小鼠显示出随年龄增长而显著和最终致命的运动麻痹。它们的运动神经元显示出接近原纤维α-突触核蛋白包含物的轴索变性，其仍然是Lewy体结构的一部分(Giasson等，Neuron，34:521-233(2002))。大量的证据表明聚集的不溶性α-突触核蛋白低聚物(原纤维)在PD的发病机理中起重要作用。低聚物形式的错折叠蛋白的组装导致突触功能障碍、神经元细胞凋亡和脑损伤，并且是PD发病机理的基础。Lansbury和合作者证实α-突触核蛋白原纤维形成椭圆形或圆形淀粉状蛋白孔，其可以刺穿细胞膜，导致释放出细胞内含物和细胞死亡(Lashuel等，Nature，418:291(2002))。

目前，没有任何中止或逆转PD进展的特定疗法。市售可获得的药物仅仅缓解疾病的症状，以改善PD患者的生活质量。由于PD患者有大量的症状和并发症，个体之间药物的选择有相当大地变化。用于治疗PD的最常用处方药物为提高脑中多巴胺生成的药物。被脑中的酶修饰以产生多巴胺的左旋多巴是用于PD的最常见的药物。近年来，研究人员已经研究了包括多巴胺激动剂在内的大量药物。然而，在治疗一段时期之后，药物的功效会降低。此外，也有副作用被报道，比如胃肠疾病、心理学和认知问题(例如意识错乱、幻觉、精神病等)等。