[发明专利]萝卜硫烷的稳定化

说明书

本发明涉及通式(I)的化合物的稳定化的领域，在所述通式(I)中，R₁和R₂两者相互独立地表示烷基、芳基、芳基烷基基团，其任选地被一个或多个线性的或支化的杂原子取代，

更特别地，本发明涉及通式(I)的化合物的稳定化，在所述通式(I)中，R₁表示丁基基团并且R2表示甲基基团，从而通式(I)的所述化合物为萝卜硫烷。

从文献中知道，萝卜硫烷在水存在下是热不稳定的，并且通常建议在-20℃下进行保存。

此外，在气相色谱中注射萝卜硫烷(1)显示，80％的产品根据反应I降解为异硫氰酸3-丁烯酯(4)，

已证明，该产物特别地来自在气相色谱的恒温于250℃的注射器中萝卜硫烷的热降解(参见图1，A)。这是因为，当将样品直接注射在柱上而不通过注射器时，未观察到任何降解峰(参见图1，B)。

除了上面提及的形成异硫氰酸3-丁烯酯(4)之外，在将萝卜硫烷在水中进行加热过程中，还鉴定出了各种其他的挥发性降解产物，例如二甲基二硫醚(5)、S-甲基硫代甲亚磺酸酯(6)、S-甲基硫代甲磺酸酯(7)、甲基·(甲硫基)甲基二硫醚(8)、1，2，4-三硫环戊烷(9)和4-异硫氰基-1-(甲硫基)-1-丁烯(10)，根据反应(II)。

这些挥发性产物根据产生甲硫基自由基(12)和甲基亚磺酰基自由基(13)的自由基途径以及通过各种牵涉亚砜官能团并经由中间体11的分子间反应而形成。

分离出了唯一一种主要的非挥发性产物，并且其被鉴定为在萝卜硫烷水解过程中产生的胺在残留的萝卜硫烷上的偶联产物：N，N′-二-(4-甲基亚磺酰基)丁基硫脲(14)。这是因为，该产物的形成产生自萝卜硫烷(1)与4-甲基亚磺酰基丁基胺(15)的反应，后者本身由萝卜硫烷(1)的水解而产生，根据反应(III)。

因此，存在有发现一种或多种用于使萝卜硫烷稳定化的试剂的需要。

文献FR 2888235公开了使得能够借助于金合欢胶来使萝卜硫烷稳定化的方法。该文献公开了，对于提取的浓缩产品来说，萝卜硫烷对于光、氧气和温度是敏感的。

金合欢胶或阿拉伯胶具有成膜特性，其使得能够通过经由基体包囊而形成对于氧气、光和水的屏障来保护活性成分。

已经以各种不同的金合欢胶合量来使天然萝卜硫烷的样品稳定化。在文献FR 2888235中，将包含50％和70％的金合欢胶(即分别为36.05％和22.4％的萝卜硫烷含量)的样品放置在正常老化(25℃和60％湿度)和加速老化(40℃和75％湿度)的条件下。在数周内对萝卜硫烷进行含量测定，如此使得能够测定该产品的降解百分比。

不幸的是，在该文献中，具有50％的金合欢胶的样品未呈现出特别的稳定化，并且在加速老化的条件下，降解是在正常条件下的两倍。在所述两种老化条件下，具有70％的阿拉伯胶含量的样品也显示出降解，但是以比前一个样品低的程度。这是因为，在40℃下一个多月后降解不超过30％；而在25℃下，第一周观察到弱的降解，然后萝卜硫烷提取物看起来相对稳定并且没有显示出降解百分比的增加。此外，这样的稳定剂的量在制剂的制备中没有给其他化合物留出空间。

文献EP 2120969也公开了使得能够通过使用环糊精来使萝卜硫烷(其已知以不稳定的油的形式)稳定化的方法。该文献没有公开萝卜硫烷的不稳定性的根源，并且甚至提出在与环糊精接触之前稀释萝卜硫烷。

环糊精是由5个(或更多个)以1-4相连接的α-D-吡喃葡萄糖苷单元组成并且能够通过包涵疏水性分子而形成复合物的寡糖。这些疏水性分子可以在一定条件下通过在该环糊精中插入另一个分子而被释放。

根据EP 2120969，使用了三种不同的环糊精：环糊精α、β和γ，其分别为具有6个、7个和8个糖分子的化合物。在将萝卜硫烷-环糊精复合物放置在不同的条件下之后，通过使用内标经由HPLC测定了萝卜硫烷的量：在环境温度下或在-30℃下储存的密封样品，和在40℃下包装的开放样品。

从该研究中得出结论：α环糊精是最具稳定化性能的并且使得能够以在7个月后低于10％的降解来保存萝卜硫烷，而用不是十分合适的且稳定化性能较低的环糊精，在该相同的时间段后观察到高至50％的降解。

不幸的是，环糊精的选择仍然是复杂的，并且不允许在防日晒中应用萝卜硫烷。