[发明专利]钠布啡类制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明的主题是包含纳布啡的药物制剂及其用于治疗疼痛的用途。

背景技术

疼痛是非常普遍的机能失调，并且是最常见的治疗症状之一。

数百万的个体频繁地遭受着复发性疼痛，而没有接受到在改进症状方面令人完全满意的治疗。

在过去，吗啡衍生物已经广泛地用于治疗疼痛，并且它们的使用在过去十年间已经基本上增长。

纳布啡是受体κ-激动剂和受体μ-拮抗剂类的半合成阿片衍生物，属于菲系列。该分子被WHO归类在分类表IIA。它的止痛活性等同于吗啡的止痛活性，并且比戊唑辛的活性大十倍。

它还用于麻醉。与其他的阿片衍生物相比，它的其他优点在于较低的呼吸抑制和成瘾的发生率。

具有下列性质的钠布啡是有效的理想的止痛剂：速效、作用强、对心血管系统和呼吸系统几乎没有抑制作用，并且没有成瘾性效应。

然而，尽管钠布啡通过静脉途径(IV)很好地被吸收，但由于在肝部强烈的首过代谢，通过口服途径的吸收低并且反复不定。因此，目前市售钠布啡的剂型用于亲本途径、肌肉途径或直肠途径，具有伴随这些给药途径的缺点和负效应。

之前已经研究和描述了多种包含钠布啡的药物组合物。

国际申请WO82/03768描述了由溶液、悬浮液或软膏组成的经鼻给药剂型。没有提及口服剂型。

国际申请WO98/0951和WO00/24386描述了活性组分并且尤其是钠布啡盐酸盐的经皮给药贴片。

专利US6680067涉及一种油状悬浮液形式的控释GR药物组合物，包括在具有油的注射用混合物中的碱形式或盐形式钠布啡的止痛化合物。该组合物的特征在于，其包括油悬浮液中的粒径小于100μm的微颗粒，利用使得到尺寸小于100微米颗粒的超高能量混合器得到。

俄国专利RU02/254852描述了一种注射用钠布啡盐酸盐的溶液。

国际申请WO2007/025005涉及钠布啡或其一种药学上可接受的盐的缓释制剂，用于通过口服途径给药；该申请描述了包括钠布啡或其盐，以及缓释传递体系的组合物，所述体系包括至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂以及至少一种药物稀释剂，或包括至少一种亲水性化合物、至少一种交联剂、至少一种药物稀释剂以及至少一种不同于第一交联剂的阳离子交联剂，或包括至少一种亲水性化合物、至少一种阳离子交联剂以及至少一种药物稀释剂。

类似地，国际申请WO2005/127683涉及钠布啡或其药学上可接受的盐的本质上缓释的制剂，用于通过口服途径给药。

本文提供的发明的目的之一是为临床医生提供一种具有接近于IV剂型速度的快速作用并且作用足够强的口服剂型钠布啡。

事实上目前不存在任何即时口服制剂，因为已经观察到由于导致肝酶体系(细胞色素p 450)饱和的团注效果(bolus effect)，直到现在试验的即时制剂仍表现出低的生物利用度，这解释了为什么深入的研究更加集中于开发缓释剂型的原因。

利用口服剂型钠布啡的另一困难在于活性组分特别令人不愉快的强烈味道，这阻止了其在溶液中直接使用。这需要用通常的盖仑(galenic)人工制品(调味剂或包衣)来掩蔽上述味道，这对活性组分的速释不利。

因此，研究已经更多地转向缓释制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种包括钠布啡的新型固体口服药物制剂，所述制剂允许快速溶解并且生物利用度等同于溶质形式钠布啡的生物利用度。

因此，本发明涉及一种速释口服药物制剂，包括钠布啡或其药学上可接受的盐，以及至少一种亲水性颗粒化载体、至少一种亲水性粘合剂和至少一种润滑剂。

“亲水性”意为任何能溶解或分散于水中或极性溶剂中的物质。

在本发明优选的实施方式中，所述药物制剂仅包含钠布啡或其一种药学上可接受的盐作为活性组分，优选包含钠布啡盐酸盐作为活性组分。

本发明由本发明人出乎意料地发现下述事实而得出：一种速释口服药物制剂，其包括钠布啡以及至少一种亲水性颗粒化载体、至少一种粘合剂和至少一种润滑剂，所述制剂允许得到好的溶解性并因此生物利用度等同于口服给药的注射用钠布啡溶液的生物利用度。因此，本发明的制剂在治疗疼痛方面的效力等同于注射用制剂的效力，并且允许活性组分迅速释放以快速治疗疼痛。

因此，本发明描述了一种口服速释钠布啡制剂，其允许体内得到的结果相当于在口服给药溶液中的注射用钠布啡制剂的结果。