[发明专利]抗ICAM-1抗体在治疗患有复发性癌症的患者中的用途

说明书

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多发性骨髓瘤（multiple myeloma，也称为MM或骨髓瘤）是一种B细胞的恶性肿瘤，占所有血液恶性肿瘤的10%至20%。目前，它是一种诊断时中位年龄为65-70岁无法治愈的疾病，极少数患者在40岁之前被诊断出该疾病。多发性骨髓瘤在美国是第二大常见血液恶性肿瘤，世界范围内每100,000个体有4人发病。在美国，预计在2008年有19,920起多发性骨髓瘤新发病例和超过10,000起死亡病例与骨髓瘤有关（美国癌症学会，2008）。该病略微偏于男性，且在非裔美国人中多见，在亚裔群体中少见（Kyle & Rajkumar,Blood.2008Mar15;111(6):2962-72.综述）。

骨髓瘤的诊断预后较差，当前治疗的中位生存时间为3至4年，但是即使采用最好的治疗，重症个体可能仅有2年的中位生存时间（Kyle &Rajkumar,Blood.2008Mar15;111(6):2962-72.综述）。

骨髓瘤的典型临床现象是患者具有因病理性骨折的严重疼痛，特别是在胸廓或脊柱中(Kyle & Rajkumar,2004,N Engl J Med.2004Oct28;351(18):1860-73.综述)。其他常见特征是肾衰竭、高钙血症、具有贫血和血小板减少的骨髓缺乏，以及感染和诸如静脉血栓形成和肺栓塞的栓塞性并发症的风险增加。器官衰竭有时由免疫球蛋白轻链的纤维状聚集体病理性沉积（称为AL-淀粉样变性）引起。一旦出现，它通常涉及心脏和肾脏，分别导致严重的心律失常和/或心脏衰竭，和肾功能障碍与衰竭。

多发性骨髓瘤的特征为其具有很大程度上未得到满足的医学需要-当前可获得的治疗多发性骨髓瘤的药物是非治愈性的，伴有显著的毒性，以及发生抗药性。多发性骨髓瘤浆细胞一般不表达CD20，或显示出低的异源性CD20表达，使得靶向CD20的治疗在该病中不太可能有效（Kapoor et al.Haematol,2008,141:135-248）。

已经开发了一系列治疗患有多发性骨髓瘤的个体的方法，包括下列药物的应用：美法仑（Melfalan）（和其他烷化物，诸如环磷酰胺）；其他化疗药（诸如阿霉素、长春新碱和顺铂）；高剂量类固醇；干扰素；二膦酸盐（诸如帕米膦酸盐或唑来磷酸盐）。此外，还曾用过自体和同种异体的干细胞移植。

尽管在开发治疗或预防多发性骨髓瘤的新型疗法上有了最新的进展，但那些药物对于患者生存时间和生活质量的实际益处还相当有限（Kumar et al,Blood,2008,111(5):2516-20）。而且，现有治疗与在相当数量患者中的严重副作用有关。例如，化疗导致感染敏感性增加、恶心、脱发和器官损伤；类固醇治疗可导致体重增加、糖尿病、感染敏感性增加、骨质疏松症和精神障碍；干扰素治疗可导致疲劳、发烧、肌肉疼痛和抑郁；并且二膦酸盐治疗很少但有时导致肾损伤和骨坏死。利用干细胞移植的手术伴随有显著的复发率和移植相关的发病率和死亡率。包括沙利沙利多胺（thalidomide）、硼替佐米（bortezomib）和来那度胺（lenalidomide）的新型骨髓瘤药也具有副作用，限制了其在许多患者中的使用。

近些年，在理解多发性骨髓瘤的发病机理和分子机制上取得了显著进展。遗传学研究揭示，常带有预后相关性的大量不同染色体的改变与该病关联。简言之，这些染色体转位常涉及免疫球蛋白（Ig）H位点（14q32.3），并由Ig增强子促进将各种转化基因并置为片段，导致了表达失调和潜在的恶性转化（Hideshima et al.Nat Rev Cancer.2007.7(8):585-598）。在骨髓瘤上用硼替佐米的蛋白酶体抑制的治疗作用首先是在体外的骨髓瘤细胞中得到证实，并且可能是直接的细胞毒性和粘附分子和各种生长因子、存活因子和血管生成因子的表达下降的结果（Kyle & RajkumarN Engl J Med.2004Oct28;351(18):1860-73.综述）。由于其正常的调节蛋白IκB的蛋白酶体降解，转录因子NFκB在骨髓瘤中具有增强的活性，并且硼替佐米通过抑制蛋白酶体活性恢复了NFκB的动态平衡。

由骨破骨细胞、内皮细胞、骨髓干细胞以及胞外基质蛋白组成的骨髓微环境在多发性骨髓瘤发病机理中具有重要的作用（Hideshima et al.,Nat Rev Cancer.2007.7(8):585-598），而且提供了介导恶性浆细胞的生长、存活和抗药性的因子。由骨髓瘤细胞表达的各种粘附分子（例如ICAM-1）对于这种相互作用至关重要。