[发明专利]N-羟基甲酰胺衍生物和含有其的药物

说明书

技术领域

本发明涉及新型的N-羟基甲酰胺衍生物以及含有它们作为有效成分的药物。

背景技术

ADAM（解聚素和金属蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase））家族是在催化剂部位具有锌的膜结合型蛋白质分解酶。ADAM17将膜结合型的TNF-α（Tumor necrosis factor alpha：肿瘤坏死因子-α）切断，产生游离型的TNF-α，因此被称作为TNF-α转换酶（TACE）。游离型的TNF-α引起炎症性细胞因子的过量分泌、细胞凋亡、细胞内信号传导的障碍等，作为初生的和次生的组织障碍的结果，形成导致各种疾病的原因和恶化的主要因素（参照非专利文献1）。作为TNF-α参与的病症，认为以风湿性关节炎（RA）为首，有系统性红斑狼疮（SLE）、克罗恩病、白塞病、多发性硬化症、斯耶格伦综合征、败血症、急性感染病、哮喘、特应性皮炎、牛皮癣等。

另外，对于ADAM17（TACE），除了上述TNF-α以外，转化生长因子（TGF）-α、Heparin-binding EGF-like Growth Factor（HB-EGF）等也成为底物。TGF-α在几种人的癌中过度表达，通过利用ADAM17的作用从细胞膜上游离而活性化。对于HB-EGF，当其膜结合型在细胞表面上被蛋白酶切断时，含有类EGF域的细胞外域游离，产生分泌型 HB-EGF。已知该分泌型HB-EGF可以由表皮细胞、心肌细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等各种组织、细胞分泌，引起细胞的增殖、分化、炎症反应等。

因此，认为抑制ADAM17的化合物有望作为各种炎症性疾病、各种癌等的治疗药物，迄今为止，对于ADAM17抑制剂，进行了各种研究（参考非专利文献2～3、和专利文献1～17）。

对于与ADAM17相同属于ADAM家族的作为膜结合型蛋白质分解酶的ADAM10，已知作为其底物，有与癌的发展相关的切迹(Notch)、E-钙黏着蛋白、上皮生长因子（Epidermal Growth Factor：EGF）、成红细胞白血病病毒致癌基因同源体2（Erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2（ErbB2））等，另外，还报道了与ADAM17共同使TNF-α、HB-EGF游离。由这些暗示了对于多种因子复杂地相互关联的癌、炎症等的疾病，ADAM10也促进性地参与病症的发展。专利文献18中公开了ADAM10抑制剂，但专利文献18中公开的化合物与本申请化合物在结构上有很大的不同。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 国际公开第2008/038841号小册子

专利文献2 : 国际公开第2007/084455号小册子

专利文献3 : 国际公开第2007/068474号小册子

专利文献4 : 国际公开第2005/085232号小册子

专利文献5 : 国际公开第2004/056766号小册子

专利文献6 : 国际公开第2008/142376号小册子

专利文献7 : 国际公开第2008/038841号小册子

专利文献8 : 国际公开第2006/019768号小册子

专利文献9 : 国际公开第2006/066693号小册子

专利文献10 : 国际公开第2007/107663号小册子

专利文献11 : 国际公开第2007/008037号小册子

专利文献12 : 国际公开第2007/027718号小册子

专利文献13 : 国际公开第2007/084451号小册子

专利文献14 : 国际公开第2007/021803号小册子

专利文献15 : 国际公开第2007/084415号小册子

专利文献16 : 国际公开第2004/006927号小册子

专利文献17 : 国际公开第2003/022801号小册子

专利文献18 : 国际公开第2003/051825号小册子

非专利文献

非专利文献1 : Aggarwall B.B., Puri R.K., eds. 1995. Human Cytokines: Their Role in Disease and Therapy. Cambridge, Mass, USA: Blackwell Sci.