[发明专利]制备4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯的烯醇盐方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯的烯醇盐的方法，和从所述烯醇盐制备烯醇醚和烯醇酯的方法，以及涉及固体形式的所述烯醇盐。本发明尤其涉及制备式（I）的碱金属或碱土金属烯醇盐的方法

其中R¹为C_1-10烷基，R²和R³独立地为氢或氟，M为碱金属或碱土金属，且n为1或2，和

制备式（III）的烯醇醚和烯醇酯的方法

其中R¹、R²和R³为如上定义，且R⁴为C_1-6烷基、芳基-C_1-4烷基、C_2-6链烷酰基或芳酰基，

以及固体形式的所述式I的烯醇盐。

背景技术

4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯类衍生物，尤其是上述式III的烯醇醚，其中R⁴为低级烷基，是合成诸如吡唑类之类的杂环化合物的重要中间体（参见例如JP01-113371A、US5093347、WO2005/123690A1）。所述烯醇醚的已知的合成（参见WO2005/123690A1），基于相应的3-氧代丁酸酯类在乙酸酐的存在下与相对昂贵的三烷基原甲酸酯类（HC(OR)₃）的反应。所述原甲酸酯和乙酸酐均过量使用。而且，该方法具有较差的原子经济性，因为所述三烷基原甲酸酯的三个烷氧基中仅有一个保留在所述产物中，而另两个烷氧基与乙酸酐结合，产生副产物乙酸和相应的烷基乙酸酯。

因此，本发明的一个目的是提供制备上述式I和III的烯醇盐和/或烯醇醚或烯醇酯的替代方法，其具有改善的原子经济性且无需昂贵的试剂。

发明内容

已经由一种方法解决本发明的问题，其中式（II）的4-氟-3-氧代丁酸酯类的烯醇盐

其中R¹为C_1-10烷基，R²和R³独立地为氢或氟，M为碱金属或碱土金属，且n为1或2，与一氧化碳反应，得到式（I）的4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯类的烯醇盐

其中R¹、R²、R³、M和n为如上定义。

由于一氧化碳在上述反应条件下是气态，因此在反应完成之后可容易地回收未反应的一氧化碳。根据本发明的所述方法的另一个优点是不需要采用催化剂且不会产生副产物。

在另一实施方式中，已根据上述制得的式I的烯醇盐进一步与式（IV）的烷基化试剂或酰化试剂反应

X-R⁴     (IV)，

其中R⁴选自由C_1-6烷基、芳基-C_1-4烷基、C_2-6链烷酰基和芳酰基组成的群组且X为离去基团，得到式（III）的4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯类的烯醇醚或烯醇酯

其中R¹、R²、R³和R⁴为如上定义。

根据本发明，起始原料式II的烯醇盐可便利地由以下步骤制备得到：

（i）在五氟化锑的存在下从相应的式（VI）的1,1-二氟乙基甲基醚消除氟甲烷

其中R²和R³为如上定义，得到式（VII）的乙酰氟

其中R²和R³为如上定义，

（ii）使所述式（VII）的乙酰氟与碱金属氯化物或碱土金属氯化物反应，得到相应的式（VIII）的乙酰氯

其中R²和R³为如上定义，

（iii）使所述式（VIII）的乙酰氯与乙烯酮（CH₂=C=O）反应，得到相应的式（IX）的乙酰乙酰氯化物

其中R²和R³为如上定义，和

（iv）使所述式（IX）的乙酰乙酰氯化物与式（X）的醇反应

R¹-OH     (X)，