[发明专利]用于磁性粒子成像(MPI)的高性能铁氧化物粒子示踪剂的合成

说明书

技术领域

本发明涉及形成铁氧化物纳米粒子的方法，包括如下步骤：(a)在第一有机溶剂中悬浮铁氧化物/铁氢氧化物和油酸或其衍生物；(b)以一定的速率升高悬浮液的温度直到340℃至500℃的最高值；(c)在步骤(b)的最高温度下老化悬浮液约0.5至6小时；(d)冷却悬浮液；(e)加入第二有机溶剂；(f)通过加入非溶剂并且移除过量的溶剂沉淀纳米粒子；(g)在所述的第二有机溶剂中分散所述纳米粒子；(h)将步骤(g)的分散体与聚合物溶液混合；和(i)任选地移除所述第二有机溶剂。本发明进一步涉及通过所述方法可获得的铁氧化物纳米粒子，对所述纳米粒子的额外改进、封装和修饰，以及所述纳米粒子作为磁性粒子成像(MPI)或磁性粒子光谱(MPS)的示踪剂的用途。

背景技术

磁性粒子成像(MPI)是基于磁性纳米粒子磁化曲线的非线性以及在某些磁场强度下粒子磁化饱和这一事实的层析成像工艺。在医学领域中，MPI使用注入到身体中的铁磁性纳米粒子的磁性来测量纳米粒子的浓度，例如在血液中。因为身体中不含有MPI可见的自然产生的磁性材料，故没有本底信号，而在典型的磁共振成像(MRI)方法中，体外和体内成像的阙值使得来自宿主组织的本底信号成为关键的限制因素。在注射之后，MPI纳米粒子在影像中呈现为亮信号，由此可以计算出纳米粒子的浓度。通过将高空间分辨率与短的图像获取时间结合，MPI可以捕捉到纳米粒子随血流流动时的动态浓度变化。这使得MPI扫描仪可以在单一的扫描中进行各种功能性测量。

MPI的光谱变体是磁性粒子光谱(MPS)，其是一种零维度的磁性粒子成像方法。MPS提供了无需重建影像的再磁化信号，因此是一种表征磁性粒子在暴露于振荡磁场中时的绝对响应的有效方法。因而，MPS与MPI联系密切，并且通过MPS测量的粒子特性可以表征这些粒子作为MPI示踪剂的性能。

MPI的一个重要方面是提供可以被有效地检测到的适宜的磁性材料即磁性纳米粒子示踪剂。然而，迄今为止，没有专门的MPI示踪剂材料是可商业获得的。

磁性材料的适宜性与其再磁化特性关系密切。磁性纳米粒子示踪剂的再磁化决定于多个参数，最重要的是磁性材料本身的组成，它的体积和各向异性，以及它的粒径分布。由于毒理学原因和磁共振成像应用方面的经验，铁氧化物的超顺磁性粒子(SIPO)被认为是用于开发MPI示踪剂的可选材料。因为MPS信号强度随着铁氧化物粒子的尺寸而增加，有效的信号仅由具有大于约15nm的磁芯的粒子获得。

此外，所述粒子应当是单分散的并且应当具有<2kJ/m³的小的磁性各向异性常数从而能够满足频率为约25kHz的快速再磁化。因此，在MPI中有效的铁氧化物纳米粒子必须显示出非常窄的粒径分布，非常良好的形状控制以及容易规模化的可能性。此外，所述粒子应当是水溶性的。

SIPO的制备方法是本领域中已知的。其中，通常，可以分为四种合成策略：热分解法、水热合成法、共沉淀法和微乳工艺。对于MPI中使用的SIPO，热分解法是所选择的合成方法。

通常，热分解法要求在稳定剂、涂覆剂和其他添加剂例如还原剂或氧化剂的存在下，在有机溶剂中，由适宜的前体分子分解。Yu等人，Chemical Communications，2004,2306-2307描述了通过油酸铁盐的热解进行的具有窄粒径分布的铁氧化物纳米晶体的合成。然而，通过现有技术描述的方法合成的纳米粒子显示出较差的MPI或MPS性能。尤其是，这些方法中没有一个显示出产生了具有MPI或MPS性能超过了成像参照粒子的性能的纳米粒子。

因此，需要产生具有优于的MPI/MPS性能的水溶性铁氧化物纳米粒子的简单而有效的合成方法。

发明概述

本发明满足了这种需要并且提供了合成具有优越的MPI/MPS性能的水溶性铁氧化物纳米粒子的手段和方法。上述目的尤其是通过包括如下步骤的方法实现：

(a)在第一有机溶剂中悬浮铁氧化物/铁氢氧化物和油酸或其衍生物；

(b)以一定的速率升高悬浮液的温度直到340℃至500℃的最高值；

(c)在步骤(b)的最高温度下老化悬浮液约0.5至6小时；

(d)冷却悬浮液；

(e)加入第二有机溶剂；

(f)通过加入非溶剂并且移除过量的溶剂沉淀纳米粒子；

(g)在所述的第二有机溶剂中分散所述纳米粒子；

(h)将步骤(g)的分散体与聚合物溶液混合；和

(i)任选地移除所述第二有机溶剂。