[发明专利]选择性递送寡核苷酸分子至特定神经元类的组合物和方法

权利要求书

1.一种缀合物，包含：

i)至少一种选择性试剂，其特异性结合至一种或多种神经递质转运体和

ii)至少一个核酸，其能够特异性结合至靶分子，其中所述靶分子在与神经递质转运体相同细胞中被表达。

2.根据权利要求1所述的缀合物，其中能够特异性结合至靶分子的核酸序列选自如下序列组成的组：双链RNA干扰寡核苷酸、反义寡核苷酸、间隙体、PNA、LNA、核酶和适配体，其中所述靶分子在与神经递质转运体相同细胞中被表达。

3.根据权利要求1或2所述的缀合物，其中核酸至靶分子的结合产生了靶分子的活性抑制的结果。

4.如权利要求1-3任一项所述的缀合物，其中选择性试剂缀合至寡核苷酸的5’末端。

5.如权利要求1-4任一项所述的缀合物，其中选择性试剂和寡核苷酸是通过连接基团连接的。

6.如权利要求5所述的缀合物，进一步包含与第一寡核苷酸序列互补的第二寡核苷酸序列。

7.如权利要求8所述的缀合物，其中干扰RNA是siRNA。

8.如权利要求7所述的缀合物，进一步包含连接至第二寡核苷酸的5’末端的保护基团。

9.如权利要求8所述的缀合物，其中连接至第二寡核苷酸的5’末端的保护基团具有结构

M-L1_d-[(A-L2)_a-(B-L3)_b]_c-

其中：

M是H或脂质部分；

A和B代表单体单元，独立地选自单糖和(C₂-C₂₀)烷撑二醇组成的组；

a和b是0-50的整数；

c是0-30的整数；

L1、L2和L3是连接化合物，独立地选自如下组成的组：磷酸二酯、硫代磷酸酯、氨基甲酸酯、甲基膦酸酯、胍鎓、氨基磺酸酯、磺酰胺、甲缩醛、硫代甲缩醛、砜、酰胺及它们的混合物；

d是0或1。

10.根据权利要求9所述的缀合物，其中单糖选自如下组成的组：呋喃糖、果糖、呋喃糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、改性单糖、唾液酸和赤藓糖。

11.根据权利要求9或者权利要求10所述的缀合物，其中(C₂-C₂₀)烷撑二醇选自乙二醇，丙二醇及它们的混合物组成的组。

12.根据权利要求11所述的缀合物，其中M是H，A是呋喃糖；B是C18乙二醇；a、b和c是1，d是0以及L2和L3是磷酸二酯键。

13.如权利要求1-12任一项所述的缀合物，其中特异性结合至一种或多种神经递质转运体的选择性试剂选自如下组成的组：5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂(NASSA)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、多巴胺再摄取抑制剂(DRI)、内源性大麻素再摄取抑制剂(eCBRI)、腺苷再摄取抑制剂(AdoRI)、兴奋性氨基酸再摄取抑制剂(EAARI)、谷氨酸再摄取抑制剂(GluRI)、GABA再摄取抑制剂(GRI)、甘氨酸再摄取抑制剂(GlyRI)和去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)。

14.根据权利要求13所述的缀合物，其中选择性试剂选自如下组成的组：5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。

15.根据权利要求14所述的缀合物，其中选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)选自如下组成的组：舍曲林、舍曲林结构类似物、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲达品、齐美定、西酞普兰、达泊西汀、依他普仑及它们的混合物，以及寡核苷酸序列互补至靶核苷酸，所述靶核苷酸在到在氨基酸类神经递质转运体相同的细胞中被表达。