[发明专利]区分细菌与病毒感染的标记物和决定因素以及其使用方法

说明书

相关申请

本申请要求2010年4月21日提交的U.S.S.N.61/326244的权益，其内容通过引用全文纳入本文。

技术领域

本发明通常关于鉴定细菌和病毒感染(infection)相关的生物标记物和决定因素和在筛选诊断、治疗和感染监控中使用这些生物标记物的方法。

技术背景

抗生素(Abx)是世界上最常用的处方药类药物，全球市场达250-300亿美元。多个研究显示40-70%抗生素是错误的处方药(Linder和Stafford 2001;Scott,Cohen等，2001;Davey,Brown等，2006;Cadieux,Tamblyn等，2007;Pulcini,Cua等，2007;2011),使抗生素成为世界上最滥用的药物(CDC 2011)。抗生素滥用能分成两类：(i)处方用于治疗抗生素对之无效的非细菌疾病如病毒感染，和(ii)在细菌疾病情况下处方，但是使用了错误的抗生素谱。例如根据美国疾病控制和预防中心，在美国每年开出超过6千万错误的抗生素处方药以治疗抗生素对之无效和不合适的流感。限定当前诊断方法有效性以降低错误处方的主要因素包含：(i)诊断时间;(ii)不可及的感染位点;(iii)由于非致病性细菌引起的假阳性和(iv)混合感染诊断的挑战(即细菌和病毒共感染)。

这些因素造成了诊断间隙，进而常导致医师或者过量处方抗生素(“以防万一的方案”)或者过低处方抗生素(“观望方案”)(Little和Williamson 1994;Little 2005;Spiro,Tay等，2006),两者都远没有达到健康和经济的效果。

理想地，辅助医师正确处方抗生素的技术方案应该使诊断：(i)精确区分细菌和病毒感染;(ii)快速(数分钟内);(iii)能区分致病性细菌和是人体正常菌群一部分的非致病性细菌,(iv)能区分混合和纯病毒感染，和(v)可用于病原体不可及的病例。当前解决方法（如培养、PCR和免疫试验）没有实现所有这些要求：(i)大部分试验(除了多重PCR)常限制于有限组的细菌或病毒株;(ii)其通常需要数小时到数天(例如培养和基于核酸的试验);(iii)其经常不区分致病性和非致病性细菌(Del Mar 1992);(iv)其常不能区分混合和纯病毒感染，和(v)其需要感染位点的直接取样，其中搜索致病剂的踪迹。后者阻止病原体驻留于不可及组织（这经常发生）的病例的诊断。

因此，存在对精确区分细菌病毒与混合感染的方法的需求。

发明内容

本发明基于鉴定与细菌、病毒和混合（即细菌和病毒共感染）感染相关的标记物和决定因素。本发明的方法使能鉴定对象遭受感染的类型，进而能选择合适的治疗方案。重要的是，本发明的标记物和决定因素不仅确实区分病毒和细菌感染，而且标记物和决定因素也区分混合和病毒感染。因此，本发明的方法能选择需要抗生素治疗的对象，并且防止仅有病毒感染和非感染性(non-infectious)疾病对象的不必要抗生素治疗。

因此，本发明的一个方面提供有预定水平可预测性的鉴定对象中感染的方法，所述方法通过测量对象样品中选自ABTB1、ADIPOR1、ARHGDIB、ARPC2、ATP6V0B、C1orf83、CD15、CES1、CORO1A、CSDA、EIF4B、EPSTI1、GAS7、HERC5、IFI6、KIAA0082、IFIT1、IFIT3、IFITM1、IFITM3、LIPT1、IL7R、ISG20、LOC26010、LY6E、LRDD、LTA4H、MAN1C1、MBOAT2、NPM1、OAS2、PARP12、PARP9、QARS、RAB13、RAB31、RAC2、RPL34、PDIA6、PTEN、RSAD2、SART3、SDCBP、SMAD9、SOCS3、TRIM 22、UBE2N、XAF1和ZBP1的一种或多种多肽的表达水平。样品中一种或多种多肽水平的临床显著改变指示对象的感染。在一些方面，一种或多种多肽的水平与参照值如指数值作比较。

在多个方面，所述方法将病毒感染对象区分于非感染性疾病对象或健康对象；将细菌感染对象区分于非感染性疾病对象或健康对象；将感染性（infectious）疾病对象区分于非感染性疾病对象或健康对象；将细菌感染对象区分于病毒感染对象或混合感染对象和病毒感染对象。