[发明专利]用于治疗自身免疫性和变应性疾病的新组合物和方法

说明书

发明领域

本发明涉及免疫学和医学领域。本发明提供了用于治疗和预防自身免疫性和变应性疾病的改进方法和组合物。更具体地，本发明涉及新的免疫调控复合物，其是融合蛋白，包含细菌内毒素的突变体亚基、能够结合特定细胞受体的肽，以及与自身免疫性或变应性疾病有关的一种或多种自身抗原性或激发变态反应的表位。

发明背景

自身免疫性疾病和免疫应答的调控

自身免疫性疾病是由变成错误针对身体的健康细胞和/或组织的免疫细胞所引起的任何疾病。自身免疫性疾病影响美国人口的3%，和可能地类似百分比的工业化世界人口(Jacobson等，Clin Immunol Immunopathol 84:223-43,1997)。自身免疫性疾病以异常靶向自身蛋白质、自身多肽、自身肽和/或其它自身分子，导致体内器官、组织或细胞类型(例如胰、脑、甲状腺或胃肠道)的损伤和或功能障碍，从而引起疾病的临床表现的T和B淋巴细胞为特征(Marrack等，Nat Med 7:899-905,2001)。自身免疫性疾病包括影响特定组织的疾病以及能影响多种组织的疾病。对于一些疾病，这可能部分取决于自身免疫应答是针对限于特定组织的抗原，还是针对在体内广泛分布的抗原。组织特异性自身免疫的特征性特征是选择性靶向单一组织或个别细胞类型。然而，靶向遍在的自身蛋白质的某些自身免疫性疾病也可以影响特定组织。例如，在多肌炎中，自身免疫应答靶向遍在的蛋白质组氨酰-tRNA合成酶，而临床表现主要牵涉对肌肉的自身免疫性破坏。

免疫系统采用设计为针对多种外来病原体产生应答以保护哺乳动物，而同时防止针对自身抗原的应答的高度复杂的机制。在决定是否应答(抗原特异性)外，免疫系统还必须选择适合于处理每种病原体的效应器功能(效应器特异性)。对介导和调节这些效应器功能至关重要的一种细胞是CD4⁺T细胞。此外，T细胞介导其功能的主要机制似乎正是加工来自CD4⁺T细胞的特定细胞因子。因此，表征由CD4⁺T细胞生成的细胞因子的类型及如何控制其分泌对了解如何调节免疫应答是非常重要的。

20多年前首次发表了对自长期小鼠CD4⁺T细胞克隆的细胞因子生成的表征(Mosmann等，J Immunol 136:2348-2357,1986)。在这些研究中，显示了CD4+T细胞产生两种独特的细胞因子生成样式，其称作T辅助细胞1(Th1)和T辅助细胞2(Th2)。发现Th1细胞生成白介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)和淋巴毒素(LT)，而Th2克隆主要生成IL-4、IL-5、IL-6和IL-13(Cherwinski等，J Exp Med 169:1229-1244,1987)。稍晚，从Th2克隆中分离出别的细胞因子IL-9和IL-10(Van Snick等，J Exp Med 169:363-368,1989)(Fiorentino等，J Exp Med 170:2081-2095,1989)。最后，发现别的细胞因子，诸如IL-3、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是由Th1和Th2细胞两者分泌的。最近，报告了从莱姆(Lyme)病患者的炎性关节分离的CD4+T细胞含有与Th1和Th2截然不同的生成IL-17的CD4+T细胞子集(Infante-Duarte等，J.Immunol 165:6107-6115,2000)。这些生成IL-17的CD4+T细胞称作Th17。IL-17(一种主要由活化的T细胞生成的促炎性细胞因子)增强T细胞引发，并且刺激成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞和上皮细胞生成多种促炎性介质，包括IL-1、IL-6、TNF-α、NOS-2、金属蛋白酶、和趋化因子，导致诱导炎症。IL-17表达在多种变应性和自身免疫性疾病，诸如RA、MS、炎性肠病(IBD)、和哮喘的患者中升高，提示了IL-17促成这类疾病的诱导和/或形成。