[发明专利]前药组合物、前药纳米粒子及其使用方法

说明书

政府权利

本发明在政府支持的国立卫生研究院资助的NS059302和CA119342的奖励下完成。政府在本发明中享有一定权利。

发明领域

本发明包括前药组合物、包含一种或多种前药的纳米粒子及其使用方法。

发明背景

具有体外活性的已知活性化合物在体内疗法中可以不是易进入的，原因是难以传递这些化合物。例如，所述化合物可具有短的体内半衰期，致使该化合物实际上在体内无用。类似地，化合物可在体内不稳定，在生理条件下转化为无活性化合物，或者作为选择，化合物可与显著的毒性相关联，致使其在体内应用困难。因此，需要传递这些活性化合物的方法，既维持化合物在体内的活性，又直接传递至想要的靶细胞，避免潜在的毒性。

发明简述

本发明一个方面包括在体内传递化合物至靶细胞的组合物。该组合物包含非脂质体粒子和至少一种前药。粒子的外表面是包含至少一种前药的膜，其还包含约100％至约60％磷脂，其中在体内粒子的外表面能够融合至靶细胞膜的外层(outer leaflet)，这样的融合导致前药从粒子转移至靶细胞的外层。前药包含键接至磷酸甘油酯的酰基部分的、小于约3000da的化合物，其中该化合物可经由酶裂解从磷酸甘油酯主链释放。前药基本上保留在粒子的外表面膜中，直至前药转移至靶细胞的外层，且前药还从靶细胞膜的外层进一步转移至内层(inner leaflet)，导致化合物在细胞内经由酶可裂解的键合的裂解而释放。

本发明的另一个方面包括体内传递化合物至靶细胞的方法。该方法包括给予患者组合物，所述组合物包含在药学上可接受的载体中的非脂质体粒子和至少一种前药。粒子的外表面是包含至少一种前药的膜，其还包含约100％至约60％磷脂，其中在体内粒子的外表面能够融合至靶细胞膜的外层，这样的融合导致前药从粒子转移至靶细胞的外层。该前药包含键接至磷酸甘油酯的酰基部分的、小于约3000da的化合物，其中该化合物可经由酶裂解从磷酸甘油酯主链释放。前药基本上保留在粒子的外表面膜中，直至前药转移至靶细胞的外层，且前药还从靶细胞膜的外层转移至内层，导致化合物在细胞内经由酶可裂解的键合的裂解而释放。

下文更详细地讨论本发明的其他方面和相互作用(iterations)。

参考彩图

本申请文件包含至少一张彩色照片(photograph executed in color)。将由事务所按需求提供这种带有彩色照片的专利申请出版物的副本并支付必需的费用。

图的简述

图1描绘用(A)由前药传递的多柔比星和(B)游离多柔比星药物处理的细胞的光学显微镜图像。

图2是描绘与未治疗的对照组比较的、游离多柔比星药物和前药多柔比星对细胞增殖的作用的图。

图3是描绘在大鼠基质胶塞(matrigel plug)模型(n＝2/组)中，对结合到整联蛋白整联蛋白-标靶的PFC纳米粒子的多柔比星和紫杉醇前药的血管新生应答的图。

图4描绘两个图，阐明在兔vx2肿瘤模型(n＝2/组)中(A)与非-前药紫杉醇对照，于1.5T血管新生增强无显著性变化，和(B)对掺入整联蛋白标靶的PFC纳米粒子的紫杉醇前药的血管新生应答。

图5描绘多柔比星和可用到的功能修饰的位点。

图6描绘PC-多柔比星共轭结合体(conjugate)1的合成流程。

图7描绘PC-多柔比星(PC-DXR)候选者-1前药和前药的1H NMR(400MHZ)波谱。

图8描绘紫杉酚前药的合成流程。

图9是描绘PC-紫杉醇(PC-PXTL)前药对2F2B内皮细胞的抗增殖效应的图。

图10描绘顺铂前药-1的合成流程。

图11描绘顺铂前药-2的合成流程。

图12描绘甲氨蝶呤前药的合成流程。

图13描绘硼替佐米(brotezomib)前药的合成流程。

图14描绘myc-抑制剂前药(A)和供选择的变体(B)的合成流程。

图15描绘来那度胺前药的合成流程。

图16描绘烟曲霉素(又称夫马洁林，fumagillin)前药1(顶部)和烟曲霉素前药2(底部)的合成流程。