[发明专利]制备蝶啶衍生物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备沙丙蝶呤或其可药用盐的新方法及其新的合成中间体。

技术背景

沙丙蝶呤，即式(I)的(6R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5,6,7,8-四氢-4(1H)蝶啶酮，是四氢生物碟呤(BH₄)的6R非对映体的合成形式，四氢生物碟呤是负责苯丙氨酸代谢的酶——苯丙氨酸水解酶的辅因子。

该结构式具有三个立体化学中心，两个位于二羟基丙基侧链上，第三个位于侧链和蝶啶环之间的连接处(C-6)。

该中心的绝对构型(R)是获得所需的药理学作用所必需的，因为6S非对映体甚至可以引起苯丙氨酸水解酶的灭活，从而抑制6R非对映体的作用。

目前在临床上使用多晶型无水二盐酸盐形式(晶型B)的沙丙蝶呤来治疗患有苯丙酮尿症或BH4缺乏症的患者的高苯丙氨酸血症。

沙丙蝶呤(在本文中也称为6R-沙丙蝶呤)是通过式(II)的生物碟呤或其衍生物的铂介导的催化氢化来制备的(流程1)，其中将胺和/或羟基官能团用常规的保护基进行保护。

流程1

(L)-生物碟呤(II)                               6R-沙丙蝶呤(I)

在例如EP0191335中报道了氢化反应，其中提到，当反应在碱性pH的水溶液中在高氢气压力下进行时，氢化的非对映体选择性提高。

因此，制备沙丙蝶呤的合成难题是在工业规模上以安全、有效的工艺获得式(II)的L-生物碟呤。

目前，L-生物碟呤在工业规模上的合成是从式(III)的L-鼠李糖开始的(流程2)。

流程2

该合成涉及将式(III)的L-鼠李糖一水合物(其可以以极低的价格购买到)利用既作为反应试剂又作为溶剂的乙硫醇在浓盐酸的存在下转化成其二乙基二硫缩醛(IV)。然后将式(IV)的二硫缩醛用任何已知的氧化剂氧化成式(V)的相应的二砜，然后将其在碱性条件下进行MacDonald-Fischer降解得到位于水溶液中的带有所需绝对构型的羟基功能基的式(VI)的5-脱氧-L-阿拉伯糖。然后将式(VI)的还原糖通过首先用苯肼处理然后用乙酸酐处理转化成式(VII)的相应的乙酰苯腙。然后将式(VII)的化合物与式(VIII)的6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶或其可购买到的盐缩合得到加合物，其不进行分离而是立即进行氧化得到式(IX)的乙酰化的生物碟呤。将式(IX)的化合物进行碱或酸脱乙酰化得到式(II)的生物碟呤，其可以进行分离或保持在溶液中，并可用于例如按照以上流程1所报道的方法进行催化氢化以得到式(I)的沙丙蝶呤。

在工业规模研发该工艺的主要问题是从式(IV)的L-鼠李糖二乙基二硫缩醛开始制备式(VI)的5-脱氧-L-阿拉伯糖，这是一种非天然的还原糖。式(VI)的5-脱氧-L-阿拉伯糖是制备式(II)的L-生物碟呤并因此也是制备沙丙蝶呤的关键中间体。

在该制备方法中所用的乙硫醇是一种广为人知的在其使用时会产生严重环境问题的试剂。乙硫醇的沸点低(35°C)，并且由于其令人讨厌的气味(该气味即使在几ppm时也能闻到)，其目前已不在工业规模上使用，即使在没有环境意识的、非工业化的国家也是如此。

与乙硫醇类似，小分子烷基硫醇通常是有毒的，并且由于它们的高挥发性，它们很容易污染操作人员和环境。

解决该问题的一种可能的方案似乎是EP 1849793中所公开的方法，其中描述了使用十二硫醇作为试剂以75%的收率制备L-鼠李糖二十二烷基二硫缩醛。十二硫醇具有C12直链烷基链，它是一种便宜的高沸点液体，与低沸点的短链硫醇相反，它具有典型的烃的气味并且不会产生明显的环境问题。我们重复了上述反应，但是，即使改变反应参数例如温度、溶剂等，也总是获得接近等摩尔比的两种产物、即所需的式(X)的二硫缩醛和式(XI)的硫代糖苷的混合物(流程3)，并且由于它们的两亲性质，很难将这两种产物分离。因此，所需的二硫缩醛的收率总是低于50%。这可能是所述欧洲申请被放弃的原因。

流程3

因此，尽管迄今为止为了改善式(VI)的5-脱氧-L-阿拉伯糖的合成进行了许多尝试，但仍需要有效、安全的在工业规模制备式(II)的L-生物碟呤并随后制备式(I)的沙丙蝶呤或其盐的方法。

发明概述