[发明专利]结合的聚合物材料及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请主张2010年6月7日提交的美国临时专利申请No.61/397100的权益。上述专利申请的内容作为参考并入本文。

许诺条款

无

技术领域

本发明涉及共价结合至颗粒的胶原，其导致产生了更耐降解作用(如胶原酶的降解作用)的材料。该材料可以在广泛的应用中使用。

背景技术

胶原在治疗尿失禁、心脏病发作后的充血性心力衰竭、关节折断以及先天性和年龄相关性面部皮肤缺损中的使用受到现用胶原材料的稳定性和完整性的限制。例如，用于处理面部老化(例如，改善面部轮廓、改善皱纹、凹疤痕矫正等)和嘴唇增厚的胶原基皮肤填料在12个月的时间段内对分解高度敏感。

针对胶原分解问题的一个提议的方法是通过在大分子胶原纤维之间形成共价键来使胶原交联。然而，用于交联胶原的化学品的毒性可以是所担心的。例如，戊二醛和二异氰酸己二酯在交联期间结合进胶原支架内并且可以随着胶原的降解将有毒残余物释放到体内。另一个问题是过度交联可以产生坚硬并且不可用的胶原材料。

发明内容

本发明人发现了限制当前胶原基产品的性能问题的解决方法。该方法包括使用能够与胶原形成共价键的平均粒径20至1000纳米的颗粒。所述结合的材料(例如，包含所述材料的组合物，结合的胶原/颗粒或结合的胶原纤维/颗粒)更耐降解(例如，通过胶原酶的降解作用)，是生物相容的并且得到了具有可接受孔隙水平的胶原基质或支架，借此允许细胞内向生长(in-growth)。通过所述新型材料中结合的颗粒加快了细胞的内向生长。在某些情况下，所述结合的材料还具有抗微生物性能，其可以在施用于患者后用于抵抗感染。

在一种情况下，公开了包含共价结合至颗粒的胶原的材料，其中所述颗粒具有20至1000纳米范围内的平均粒径。在具体的实施方式中，所述平均粒径在50至1000纳米之间，尽管考虑了其它直径尺寸和范围，如在本段随后的内容中所讨论的。可以在胶原上的反应基团(例如，羧酸和/或胺基)和颗粒上的反应基团(例如，胺-反应基团、羧酸酯-反应基团、硫醇-反应基团和/或羟基-反应基团)之间形成所述共价键。例如，并且在一个方面，可以在胶原上存在的游离羧酸基和颗粒上的胺反应基团之间形成共价键，其中可以在胶原的羧酸基和颗粒的胺反应基团之间形成酰胺键。如以下所说明的，可以将颗粒官能化以包含能够与胶原的羧酸或胺基反应的反应基团。在某些情况下，胶原还可以通过交联剂(如，碳二亚胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺))和/或通过颗粒本身(例如，胶原可以与颗粒交联，其中所述颗粒中的至少一种包括至少两个反应基团，并且其中可以在(例如)胶原的羧基和所述至少两个反应基团之间形成至少两个共价键，其中所述两个反应基团可以在(例如)胺基之间形成)交联。在某些方面，交联的胶原是多孔的并且可以具有范围在500纳米至200微米(和其中的任何整数或范围，如550、600、650、700、750、800、850、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900纳米)的平均孔径。在具体的方面，可以使用1微米至100微米之间的孔径范围(或其中的任何整数或范围，如10、20、30、40、50、60、70、80或90微米)。在某些情况下，颗粒具有50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000纳米的平均粒径。在具体的实施方式中，所述平均粒径在60至900、70至800、80至700、90至600、100至500、150至400或200至300纳米的范围内。在某些方面，所述平均粒径在50至150、60至140、70至130、80至120或90至110纳米的范围内。所述颗粒可以由金属材料制成或包含金属材料。所述金属材料可以是金、银、铂、钛、镍或铜或它们的任意组合。在具体的方面，所述金属材料是金或银。所述颗粒还可以由陶瓷材料或生物可降解材料制成或包含陶瓷材料或生物可降解材料。在某些实施方式中，颗粒与胶原的比值可以在1×10⁹个颗粒/mg胶原至2×10¹⁰个颗粒/mg胶原的范围内，然而考虑了更宽的范围(例如，1×10⁴至1×10¹⁴/mg胶原，以及其中的任何范围和整数)。在一些方面，可以将2至4mg碳二亚胺交联剂(例如，EDC)/30mg胶原用于形成共价键(在具体的方面，可以使用的所述比值可以是3.2mg+/-0.8mg碳二亚胺交联剂(如EDC)/30mg胶原)。另外，可以将0.5至0.2mg碳二亚胺交联剂(例如，EDC)/1×10⁹-2×10¹⁰个颗粒用于形成共价键。在某些方面，本发明所述的材料还可以包括可用于辅助治疗选择的细胞。这些细胞的非限制性实例包括：胚胎干细胞、成体干细胞、诱导的多能性干细胞和衍生自内胚层、中胚层或外胚层起源细胞的细胞，其包括(但不限于)上皮细胞、外分泌和内分泌细胞、成肌细胞、成纤维细胞、成骨细胞、成软骨细胞、基质细胞、肝细胞、胰岛细胞、成神经细胞角化细胞、破骨细胞、骨细胞、心肌细胞、软骨细胞、内皮细胞和/或肌细胞以及它们的组合。可以使用的胶原包括I、II、III、IV或V型胶原或它们的组合。在具体的实施方式中，所述材料可以是凝胶状态、溶液、糊剂、静电纺丝微米或纳米胶原、胶原片或脱水刚性结构。所述材料可以包含在注射器中或可注射溶液中。所述材料可以是皮肤学可用组合物，或者真皮或表皮皮肤替代物。在某些方面，当与未与颗粒结合的胶原相比时，在结合的胶原/颗粒材料上存在的游离羧基或游离胺基的量少至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80或90％。换言之，至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80或90％或以上的胶原的游离羧酸或游离胺基是结合的。