[发明专利]用于PET成像的亲脂阳离子探针

说明书

发明领域

本发明涉及为了体内线粒体供能(mitochondrial energisation)的可视化，在诸如正电子发射断层成像术(PET)和单光子发射计算机断层成像术(SPECT)的技术中使用的成像探针。

发明背景

线粒体功能异常会导致种种病态(pathologies)，包括癌症、糖尿病、心脏衰竭、心血管和肝脏疾病、AIDS、自身免疫紊乱、退行性疾病和衰老的病理生理学。

线粒体功能障碍引起的疾病常常与线粒体膜电位(ΔΨm)的明显变化有关。线粒体膜电位的改变是与凋亡受抑(如癌症)有关；或与凋亡增强(如AIDS和退行性疾病)有关的那些病态的一个重要特性。它还与多种由线粒体功能障碍直接导致的疾病有关，比如DNA突变和氧化应激。

因此有必要对患者体内的线粒体功能进行监测。

正电子发射断层成像术(PET)是一项广泛用于给生物组织和患者的体内代谢造影的技术。将半衰期很短的正电子发射核子(比如18F)引入探针分子并注射到患者体内。然后探针在某些组织中累积。利用PET扫描仪可以由γ射线的放射显示出探针的位置，并由断层成像中推导出探针的局部浓度。由于跨越内膜的负膜电位，诸如四苯基磷阳离子或三苯基磷阳离子的亲脂性阳离子能够穿过细胞质和线粒体膜，有选择性地在线粒体中累积。

基于简单TPP阳离子的示踪剂已被建议用于线粒体功能障碍成像(Cheng et al(2005)J.Label.Compd.Radiopharm.48:131-137)、肿瘤成像(Madar et al(1999)J.Nucl.Med.40:1180-1185;Wang et al(2007)50:5057-5069)和冠状动脉疾病的诊断成像(Madar et al(2006)J.Nucl.Med.47:1359-1366)。

本发明涉及对已知靶向线粒体的PET探针的改进。

附图简述

图1-实施例中使用的TPP阳离子的结构。

图2-iv(静脉)注射后，[³H]MitoQ摄入小鼠组织的时程图。小鼠经iv尾静脉注射被给予100nmol[³H]MitoQ大丸药。在所示的时间点，处死小鼠并确定组织中的[³H]MitoQ含量。数据是nmol MitoQ/g湿重组织，是每个时间点两只独立小鼠的平均值±范围。A，肝和肾；B，心脏、肌肉、脑和白色脂肪组织(脂肪)；C和D，分别是注射MitoQ后头1小时的肝和肾的视图(C)以及心脏、肌肉、脑和白色脂肪组织(脂肪)的视图(D)。

图3-iv注射后[³H]TPP化合物从循环系统清除的时程图。小鼠经iv尾静脉注射被给予100nmol[³H]TPP大丸药。在所示的时间点，处死小鼠并确定血液中的[³H]TPP含量。数据是nmol TPP化合物/ml血，是每个时间点两只独立小鼠的平均值±范围。A，[³H]MitoQ；B，[³H]癸基TPP和[³H]氟代十一烷基TPP；C，[³H]TPMP。

图4-[³H]癸基TPP和[³H]氟代十一烷基TPP摄入组织的时程图。小鼠经iv尾静脉注射被给予100nmol[³H]癸基TPP或[³H]氟代十一烷基TPP大丸药。在所示的时间点，处死小鼠并确定组织中的[³H]癸基TPP或[³H]氟代十一烷基TPP含量。数据是每个时间点两只独立小鼠的平均值±范围。A，肝和肾的[³H]癸基TPP含量；B，心脏、肌肉、脑和白色脂肪组织(脂肪)的[³H]癸基TPP含量；C，所有组织的[³H]氟代十一烷基TPP含量。

图5-[³H]TPMP摄入组织的时程图。小鼠经尾静脉注射100nmol[³H]TPMP大丸药。在所示的时间点，处死小鼠并确定组织中的[³H]TPMP含量。数据是每个时间点两只独立小鼠的平均值±范围。A，肝和肾含量；B，心脏、肌肉、脑和白色脂肪组织(脂肪)含量。