[发明专利]作为PI3K抑制剂用于治疗癌症和免疫-炎性疾病的萘啶衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及1，6-萘啶，其作为PI3K的抑制剂而发挥作用，用于治疗癌症和免疫-炎性疾病。

背景技术

磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinases，PI3K)构成了参与调节控制一系列细胞过程之信号转导途径网络的脂质激酶家族。PI3K分为三个不同的亚家族，根据其底物特异性而命名为I类、II类和III类。IA类PI3K具有与三个调节亚单位ρ85α、ρ85β或ρ55δ之一复合的p110α、p110β或p110δ催化亚单位。IA类PI3K由受体酪氨酸激酶、抗原受体、G-蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors，GPCR)以及细胞因子受体激活。IA类PI3K主要生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate，PI(3，4，5)P₃)，其是激活下游靶标AKT的第二信使。AKT生物激活的结果包括肿瘤细胞发展、增殖、存活和生长，并且有重要证据表明PI3K/AKT途径在很多人癌症中失调。此外，PI3K活性与内分泌、心血管疾病、免疫疾病和炎症有关。

能够调节PI3K活性的化合物在癌症和免疫与炎性疾病(尤其是器官移植排斥)中具有重要的治疗潜力。

发明内容

本发明是式I或II的化合物

或其可药用盐，其中：

R₁是含氮的5至7元杂芳基或杂环；

R₂和R₃各自独立地是(LQ)_mY；

L各自独立地是直接键合、C₁-C₁₀亚烷基、C₂-C₁₀亚烯基、C₂-C₁₀亚炔基、亚芳基或C₃-C₁₀环亚烷基；

Q各自独立地是直接键合、杂亚芳基、-O-、-NR⁶-、-C(O)-、-C(O)NR⁶-、-SO₂-、-SO₂-NR⁶-、-N-C(O)-NR⁶-、-N-SO₂-NR⁶、卤素、-C(卤素)_a(R⁶_(2-a))-、-NR⁴R⁵-、-C(O)NR⁴R⁵，其中R⁴及R⁵和与其相连的氮一起形成5至7元杂环连接基团；

m是0至5；

Y是H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、芳基、C₃-C₁₀环烷基、杂芳基、-OR⁶、-N(R⁶)₂、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-C(O)N(R⁶)₂、-N(R⁶)₂、-SO₂-R⁶、-SO₂-N(R⁶)₂、-N-C(O)-N(R⁶)₂、-N-SO₂-N(R⁶)₂、卤素、-C(卤素)_bR⁶_(3-b)、-NR⁴R⁵-C(O)NR⁴R⁵，其中R⁴及R⁵和与其相连的氮一起形成5至7元杂环；

b是1至3；

a是1或2；并且

R⁶各自独立地是H、C₁-C₁₀烷基、芳基或杂芳基。