[发明专利]作为抗结核药剂的6-甲基4-苯基-5-(苯基或环烷基)氨甲酰基-1,2,3,4-四氢嘧啶-2-酮衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及表现出抗结核性活性、具有结构式1的化合物。特别地，本发明涉及在分枝杆菌处于休眠（dormant）期表现出抗结核性的化合物，还涉及制备这些化合物的方法。

化学式1

其中，R是H、卤素、二卤代、O-烷基、二-O-烷基，R₁是苯基、氯苯基、硝基苯基、二氯苯基、优选为环己基的环烷基，X为O或S。

背景技术

众所周知，每年约800万人受结核病折磨，每年200万人由于结核病死亡。印度人群发病率最高，高达180万人受结核病影响。随着艾滋病毒感染的上升，而忽视了结核病的控制项目，已经引起了结核病死灰复燃。从2000年到2004年，抗药菌株的出现，也促成了这种新的流行病，20％的结核病例对标准治疗具有抗药性和2%结核病例对二线药物具有抗药性。在情况如此严峻的背景下，有必要不断的进行研究，以提出可以有效地对抗疾病的越来越新的药物。

大多数有效的抗结核的药物和已经被提出了抑制杆菌活性的几个新的分子，在细菌生长阶段抑制其生长。V. Virsodia等在题目为“Synthesis,screening for antitubercular activity and 3D-QSAR studies of substituted N-phenyl-6-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide”，发表在“European Journal of Medicinal Chemistry（欧洲药物化学杂志）432103-2115(2008)”的杂志的文章中，报告了作为抗结核剂的取代的N-苯基-6-甲基-2-氧代-4-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺的合成和评价。但是，已经发现这些药物仅有效的对抗处于活跃期或生长期的供试的结核分枝杆菌菌株。

在一篇作者为Akshay M.Pansuriya等、题目为“One-pot synthesis of 5-carboxanilide-dihydropyrimidinones using etidronic Acid”、发表在国际标准刊号（ISSN）为1551-7012的“General Papers ARKIVOC 2009(vii)79-85”的文章中，描述了使用1,3-二酮、醛和尿素的环缩合（cyclocondensation）反应合成5-甲酰苯胺基（carboxanilide）-4-取代的二氢嘧啶酮。所述-5甲酰苯胺基-4-取代二氢嘧啶酮衍生物显示出广泛的生物学效应，包括抗病毒、抗肿瘤、抗菌、抗炎活性。然而，对处于活跃期或生长期的或处于潜伏期的分枝杆菌菌株的抗结核的活性还是未知的。本领域有必要获得可以表现出对抗处于休眠期的杆菌从而有效地降低结核病的发病率和减少由于该疾病引起的发病率和死亡率的分子。此外，这可能成为克服日益使传统的治疗方案不起作用的多药抗性杆菌的对策。

发明目的

本发明的主要目是提供表现出抗结核活性的具有结构式1的化合物。

因此，本发明的目的是提供有效对抗处于休眠期的分枝杆菌的化合物。

本发明的另一个目的是提供一种用于合成所述化合物的方法。

发明内容

因此，本发明涉及在休眠期表现出抗结核性活性的具有结构式1的化合物，本发明还提供了制备这种化合物的方法。

化学式1

其中，R是H、卤素、二卤代、O-烷基、二-O-烷基，R₁是苯基、氯苯基、硝基苯基、二氯苯基、优选为环己基的环烷基，X为O或S。

在本发明的具体实施例中，通式1表现为下列化合物：

N-(3-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（1）

N-（4-硝基-苯基）-4-（2,4-二氯-苯基）-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（2）

N-(2,3-二氯-苯基)-4-(2,4-二氯-苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（3）

N-环己基-4-苯基-6-甲基-2氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（4）

N-（3-氯-苯基）-4-苯基-6-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（5）

N-（3-氯-苯基）-4-苯基-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-酰胺。（6）