[发明专利]用于癌症治疗的方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医学领域，特别是涉及癌症治疗的生物医学领域，通过揭示出用于抗癌药物开发的新的治疗靶。所述药物由于其更大的选择性和效力而有助于改进癌症患者的目前治疗。描述了用于通过COMMD1蛋白的核表达和积累来治疗癌症的方法。在肽HARIKPTFRRLKWKYKGKFW的一级结构中所引入的化学修饰增加了COMMD1的核定位并提高了该肽的体外和体内抗肿瘤活性。

现有技术

尽管在癌症治疗方面有着巨大的进展，但是由于肿瘤细胞形成对于目前的抗癌药物的抗性，因而在开发具有新的作用方式的新的抗肿瘤试剂方面存在有大利益。由于其作为重要生物学功能的介体的作用以及其独特的固有特性（这使它们成为特别有吸引力的治疗试剂），因而肽作为新的治疗药物仍然具有大利益。肽显示出高的生物学活性，伴有低的毒性和高的特异性。由于这些特征而造成的益处包括增高的对于所希望的靶标的结合特异性，使药物-药物相互作用最小化，和表现出更小的在组织中的积累，从而降低了由于中间代谢物而引起的并发症的风险（Vlieghe等人,2010,Drug Discovery Today,15:40-56）。目前，存在有这样的抗癌治疗，其使用具有对于特定靶蛋白的结合选择性的肽和/或小分子，所述靶蛋白在癌症发展中具有重要的生物学功能。在第一种情形下，可以将这些治疗导向抑制蛋白质的特定功能，并且作为主要事件而引起癌细胞凋亡，例如：热休克蛋白（HSP）的抑制剂（Subbarao等人,2004,Pharmacology & Therapeutics,101:227-257）；酪氨酸激酶的抑制剂（Garrido等人,2007,Rev Med Chil,10:1327-1332）。在大多数情况下，这些蛋白质在恶性过程中是异常的，如果与正常组织相比较。在第二种情形下，药物与靶蛋白相结合，所述靶蛋白在恶性过程中可以是或不是异常的（与正常组织相比较）；在这种情况下，在恶性过程中被激活的信号传导途径受到影响，例如：脱氧核糖核酸（DNA）复制的抑制剂、微管装配的抑制剂和转录因子NFkB的抑制剂。尽管第一种情形在特定的造血系统恶性肿瘤中是高度有效的，但是它们中的大多数在实体肿瘤的复杂性下具有有限的有效性。相反地，第二种情形包括一些在肿瘤学药典中最有效和甚至最具有毒性的药物。为此原因，需要在寻找新药物方面有所前进，所述新药物越来越是选择性的和有效的，从而使其毒性最小化。在这个意义上，鉴定新的治疗靶和了解其在癌症发展中的作用有助于鉴定出新的药物抗性机制，并促进设计出保留更大的活性并可以与现有的药物相组合的新药物，从而降低这些药物的毒性并提高癌症患者的生活质量。

COMMD1蛋白，以前称为MURR1（van de Sluis等人,2002,Human Molecular Genetic,11:165-173），属于一个新的蛋白质家族，其首字母缩写为COMMD（铜代谢基因MURR1结构域，缩写为COMMD）。该家族的十个蛋白质成员在多细胞生物中是高度保守的并且遍在地表达，然而其大多数成员的生物学功能尚不知晓。该家族的主要特征是存在有保守且独特的COMM结构域（铜代谢Murr1结构域），其包含在C-末端的氨基酸残基110-190之间（Burstein等人,2005,The Journal of Biological Chemistry,280:22222-22232）。COMMD1牵涉各种不同的生物学过程，例如：铜代谢的控制（Tao等人,2003,Journal of Biological Chemistry,278:41593-41596）；钠的细胞内运输的调节（Biasio等人,2004,Journal of Biological Chemistry,279:5429-5434）；转录因子NFkB的抑制（Maine等人,2007,The EMBO Journal,26:436-447）；由低氧诱导因子HIF-1α所调控的基因的表达的抑制（van de Sluis等人,2007,Molecular and Cellular Biology,27:4142-4156）。