[发明专利]基于药学上可接受热塑性可加工聚合物的含活性成分的纳米多孔发泡制剂

说明书

本发明涉及基于药学上可接受热塑性可加工聚合物的含活性化合物的固体纳米多孔发泡制剂。此外，本发明涉及生产该类制剂的方法。

公知发泡塑料可以通过含有挥发性推进剂的熔体的挤出而生产。

因此，在Polymer Engineering and Science，第38卷，第7期，1998中，M.Lee等描述了用超临界二氧化碳的发泡聚乙烯/聚苯乙烯共混物的挤出。

特别是在绝热领域中，将泡沫用作绝热材料。由于空气的平均自由程为约60-100纳米(取决于压力和温度)，由此可以推断出在小于或等于60-100纳米的平均泡孔尺寸下的含有作为泡孔气体的空气的聚合物泡沫中，泡孔气体对泡沫的总热传导的贡献显著降低或甚至完全消除。因此，尤其希望具有尽可能小的泡孔结构的泡沫。

然而，必须注意不仅达到该小泡孔尺寸是重要的，而且必须尽可能地降低泡沫密度，从而不损失经由泡孔气体通过对聚合物基体的总热传导的增加的贡献获得的优点。这是指纳米多孔泡沫还必须具有尽可能低的密度以与标准聚合物泡沫相比具有改善的绝热作用。

此外，存在非常小的泡孔尺寸确实在发泡之后可以直接存在而然后进行熟化并形成较大泡孔的问题。

例如，在US005955511和EP1424124中，描述了生产微米和纳米多孔聚合物泡沫的方法，其中在第一步骤中，使聚合物在加压和低于聚合物的玻璃化转变温度的低温下负载推进剂。在减压而不发泡之后，使该经负载的聚合物然后在单独的步骤中通过使温度提高而发泡。

在WO2008/087559中，描述了生产纳米多孔聚合物泡沫的连续挤出方法，其中使聚合物在加压和不同的温度下明确地暴露于推进剂，但是在远低于纯聚合物的玻璃化转变温度但在高于载气体系的玻璃化转变温度的非常低的温度下进行通过减压的随后发泡工艺。

在US2009/0130420中，描述了生产纳米多孔聚合物泡沫的连续挤出方法，其中使聚合物熔体在加压下负载推进剂并通过同样在载气熔体的玻璃化转变温度范围内随后减压而发泡。明确地，在此对于负载阐述高达1000MPa的高工艺压力。然而，所述10-1000MPa/s的减压速率与低温的组合再次导致相对高的泡沫密度。

但是泡沫对药物应用而言也是令人感兴趣的。

由EP-A 0 932 393已知通过含有活性化合物和热塑性聚合物如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物的含活性化合物的聚合物熔体的挤出和发泡来生产固体发泡药物剂型。这些发泡药物剂型据说与未发泡的挤出物相比显示出显著改善的活性化合物的释放。

由WO 2007/051743已知N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物在药物、化妆品、食品工业、农用技术或其它工业应用中作为增溶剂的用途。其中非常一般性地阐述了相应的接枝聚合物也可与活性化合物以熔体处理。

由WO 2009/013202已知可将N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的这类接枝聚合物在挤出机中熔融并与粉末或液体活性化合物混合，并且描述了在显著低于该活性化合物的熔点的温度下挤出。

由WO 2005/023215已知片状发泡颗粒，其通过使含活性化合物的聚合物熔体负载超临界推进剂并使该混合物发泡而生产。作为聚合物，描述了N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物以及丙烯酸酯聚合物(Eudragit E100 PO)。片状发泡颗粒据说能够在含水介质中更快速地释放活性化合物。

然而，不仅存在所述方法的工艺技术缺点，而且该产物性能还显示了需要进一步优化。

所产生的体系通常为微孔或大孔且还为不均匀的。在此“微孔”指孔尺寸为1-1000微米。术语“大孔”表示大于1000微米的尺寸。

对进一步加工为给药剂型不重要的泡沫的机械性能也显示需要进一步优化。

因此，本发明目的是找到生产具有改进的应用技术性能的纳米多孔发泡聚合物的方法，其中借助本发明方法形成具有纳米范围泡孔尺寸的开孔以及闭孔泡沫形态，但优选开孔体系。此外，泡孔尺寸和泡沫密度的精密调节应可以具有高和指定的精确度且该方法与已知方法相比应实施更简单。

本发明所解决的问题为生产具有低泡沫密度的纳米多孔发泡制剂的方法分为至少3个步骤，然而，该步骤均直接依次进行且直到减压步骤才取出聚合物模塑配混物。

据此，找到了含活性化合物的纳米多孔发泡制剂，其中活性化合物包埋于至少一种热塑性可加工药学上可接受的聚合物中而存在。

此外，找到了生产该制剂的方法，其中进行如下工段：