[发明专利]制备泊沙康唑中间体

权利要求书

1.一种制备式(IX)手性化合物或其盐的方法： 

其中Y₁和Y₂独立地为F或Cl，优选F， 

所述方法包括如下步骤： 

(1.1)使式(I)化合物： 

其中L为离去基团，优选卤素，更优选Cl， 

在溶剂中与包含亲核残基R_aR_bR_cSi-CH₂的亲核化合物反应，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选合适取代的烷基和芳基残基， 

以获得含下式β-羟基硅烷作为中间体的反应混合物： 

(1.2)用促进消除反应的试剂处理得到的反应混合物以获得含式(II)化合物的反应混合物，优选不变换溶剂： 

2.根据权利要求1的方法，其中包含亲核残基R_aR_bR_cSi-CH₂的亲核化合物为格氏试剂，优选格氏化合物R_aR_bR_cSi-CH₂MgX，其中X选自Cl、 Br和I，更优选格氏化合物R_aR_bR_cSi-CH₂MgCl。 

3.根据权利要求1或2的方法，其中R_a、R_b和R_c独立地选自具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子的烷基残基，其中R_a、R_b和R_c尤其为甲基。 

4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在(1.1)中使用的溶剂为醚，优选甲基叔丁基醚(MTBE)。 

5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中(1.1)中反应在-50°C至+20°C，优选-30°C至+10°C，更优选-15°C至+5°C的温度下进行。 

6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中(1.2)中处理在-20°C至+70°C的温度下进行。 

7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中(1.2)中使用的试剂为酸，优选无机酸，更优选硫酸，其中若使用硫酸，则(1.2)中处理优选在40-50°C的温度下进行。 

8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其进一步包括如下步骤： 

(2)使式(II)化合物与丙二酸酯R₁OOC-CH₂-COOR₂反应以获得式(III)化合物： 

其中R₁和R₂独立地为任选合适取代的具有1-5个碳原子的烷基； 

(3)还原式(III)化合物以获得式(IV)化合物： 

(4)用异丁酸酐酰化式(IV)化合物以获得式(V)化合物： 

(5)使式(V)化合物与选自Cl₂、Br₂和I₂的卤素Hal₂，优选I₂在碱存在下在溶剂中反应以获得式(X)化合物： 

其中优选80-95%，更优选85-95%的化合物(X)分子以式(VI)顺式异构体存在： 

并且优选20-5%，更优选15-5%的化合物(X)分子以式(XI)反式异构体存在： 

(6.1)在溶剂，优选DMSO中加热式(X)化合物与1,2,4-三唑碱金属盐，优 选钠盐，优选在DMPU(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)不存在下，并且用碱处理得到的反应混合物以获得式(IX)化合物： 

(6.2)通过在合适溶剂中萃取从由(6.1)获得的反应混合物中分离式(IX)化合物。