[发明专利]制备手性三唑酮的方法

说明书

本发明涉及一种制备手性化合物的方法，优选制备手性三唑酮的方法，更优选制备二取代的三唑酮抗真菌剂、尤其是泊沙康唑的方法。根据本发明方法，特别优选用于所述制备方法的化合物是羰基二咪唑(CDI)，因此本发明也涉及CDI用于制备手性化合物、尤其泊沙康唑的用途。

现有技术背景

泊沙康唑(CAS注册编号171228-49-2;CAS名称:2,5-脱水-1,3,4-三癸氧基-2-C-(2,4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-D-苏型-戊五醇)是一种由以下结构表示的三唑抗真菌药物：

泊沙康唑例如用于防治和/或处理由念珠菌属（Candida species）、毛霉菌属（Mucor species）、曲霉菌属（Aspergillus species）、镰刀菌属（Fusarium species）或球孢子菌属（Coccidioides species）引起的对以下病人的侵入性真菌感染：用于免疫力低的病人和/或其中耐受其它抗真菌剂两性霉素B、氟康唑或伊曲康唑的病人，和/或用于不能忍受这些抗真菌剂的病人。

目前公知的制备方法包括两步工序，其中要求苛刻的反应条件，即必须使用非常稳定的保护基团，这降低了三唑酮产物的产率和品质。

WO 96/33178描述了现有技术中的一种制备三唑酮化合物的方法。在此反应中，在泊沙康唑中的三唑酮环是通过将从相应胺和氯甲酸苯基酯制得的芳族氨基甲酸酯和O-受保护的酰肼在高于100°C的温度下加热24-48小时而形成的。认为在三唑酮环的缩合期间的这些苛刻反应条件引起了明显的降解，这表现为产物变黑，产物在脱保护后以80%的产率获得。当应用于四氢呋喃唑类抗真菌剂的合成中时，O-保护基团、通常为苄基的分裂被认为不是定量的。所以，痕量的受保护的化合物可能出现在含有此产物的相应药物组合物中。另外，作为氨基甲酸苯基酯的芳族胺的活化涉及诱导有机突变的化合物氯甲酸苯基酯：

并且产生显著量的毒性苯酚。24-48小时的长时间加热进一步降低了产物的产率和品质，并明显需要显著和不适宜量的能量。

WO 93/09114公开了另一种制备二取代的三唑酮化合物的方法。文献WO 95/17407具体涉及制备泊沙康唑的方法。这两个文献描述了上述制备的芳族氨基甲酸酯与酰肼反应，然后用甲酰胺乙酸酯加热，得到N-取代的三唑酮。所述三唑酮满意地被脂族烃链烷基化，而不是被制备泊沙康唑所需的O-取代的烷基烷基化。关于O-烷基化剂的用途，这些文献描述的方法涉及大量过量的烷基化剂，所以导致N-烷基化的和O-烷基化的异构体的混合物。结果，需要麻烦的提纯操作，这是昂贵的、耗时的，并将此步骤的产率降低到50%或更低，因此使得此方法是十分不利的，尤其是对于制备这些三唑酮化合物、例如泊沙康唑的工业方法而言。

WO 2006/007540描述了另一种方法。相似的反应描述在Huang等，Organic Letters 2004,6(25)4795-4798中。此反应涉及用光气活化脂族胺，并添加未取代的甲酰基肼，然后将六甲基二硅烷基胺于140°C加热达到30小时，从而以低到中等的产率得到N-未取代的三唑酮化合物。此方法没有描述合成含三唑酮的抗真菌化合物，例如泊沙康唑，这将需要与芳族胺之间的反应。在这方面，在形成三唑酮之后的N-烷基化步骤将显然面临与上述现有技术文献中相同的困难和限制。

总之，应当注意的是，所有公知的从芳族胺合成三唑酮化合物、尤其是泊沙康唑的方法都需要和产生大量的毒性和/或污染性试剂，芳族胺是例如Y₃-NH₂其中Y₃是任选取代的芳基残基，尤其是从下式的芳族胺：

涉及在高温下延长的反应时间，并且关于制备泊沙康唑的方法仅仅具体描述了受苄基保护的酰肼：

未保护的或例如甲硅烷基保护的酰肼得到了含有少量泊沙康唑的复杂混合物。对于合成抗真菌三唑酮化合物，这些工艺限制引起了明显的污染和废料和/或能量的浪费，降低了产物的纯度，并在抗真菌试剂产物和相应的药物组合物中留下痕量的受保护的三唑酮化合物，尤其是苄基保护的三唑酮化合物，尤其是：

所以，本发明的目的是提供一种新方法，其能克服上述现有技术方法的问题中的至少一个问题。

发明概述