[发明专利]作为神经保护剂的基于(+)-3-羟基吗啡喃的多环衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及有效作为神经保护剂的新型基于(+)-3-羟基吗啡喃((+)-3-HM)的多环衍生物。

背景技术

神经保护的概念应用于脑的慢性病以及急性神经病症，因为在这些病症中对中枢神经系统(CNS)损伤的一些基础机制相似。神经退行性疾病包括帕金森病(PD)、阿尔兹海默病(AD)、亨廷顿病(HD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。神经保护已被认为是用于治疗这些病症的一些药物的作用机制。

PD、AD和其它神经退行性疾病中的神经退行似乎是多因素的，其中一系列复杂毒性反应(包括炎症、谷氨酸能神经毒性、铁和一氧化氮的增加、内源性抗氧化剂的消耗、营养因子表达的减少、泛素-蛋白酶体系统的失调、和促凋亡蛋白的表达)导致了神经元死亡。神经节苷脂是神经元上糖缀合物的主要类型并且携带CNS内的大部分唾液酸。神经节苷脂合成对于稳定CNS的发育必不可少。中断神经节苷脂合成引起CNS退行并且改变轴突-胶相互作用[Yamashita，T.等，PNAS，2005，102，2725-2730]。因此，神经退行和神经保护研究中的基本目的是确定这些因素中的哪些体现主要事件、这些事件发生的顺序和它们在致病过程中是否同时起作用。这导致了这样的观念：针对单一目标的药物将无效，而具有多种药理特性的单一药物或药物混合物可更合适。在所涉及的许多因素中，凋亡和谷氨酸毒性起重要作用。

由细胞固有的遗传程序介导的凋亡与神经退行性疾病有关。在脊椎动物神经系统的正常发育中，通常约50％的不同类型的神经元在它们与其靶细胞建立突触连系之后立即死亡。已推测这种死亡是因为这些神经元不能从靶细胞得到足够量的存活特异性神经营养因子。假定死亡机制是通常抑制凋亡的细胞外生存信号的丧失。

许多神经退行性疾病的特征在于蛋白质的构象改变，其引起淀粉样原纤维的错误折叠、聚集和神经元内或外累积。分子伴侣提供了对抗错误折叠的、有聚集倾向蛋白的第一道防线，并且是已知用于人类疾病动物模型的最强神经退行抑制剂之一。更好地理解伴侣介导的针对神经退行的保护的分子基础可开发用于与蛋白质错误折叠和聚集有关的神经退行性疾病的疗法。

世界上约有1亿人患有帕金森病(PD)，而仅美国就有800,000人患帕金森病。

帕金森病是神经元的慢性进展型退行的结果，其原因还不完全清楚。虽然帕金森病的主要原因还不知道，但是其特征在于黑质(SN)的多巴胺能神经元退行。黑质是下脑或脑干的一部分，其帮助控制自发运动。认为由这些神经元损失造成的脑中多巴胺缺乏导致可体察的疾病症状。临床上，其显示出的主要症状(cardinal symptom)形式为静息震颤、僵直、运动迟缓和姿势不稳。

左旋多巴、多巴胺激动剂(例如罗替戈汀、普拉克索、溴麦角环肽、罗匹尼罗、卡麦角林、培高利特、阿扑吗啡和麦角乙脲)、抗胆碱能类、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂、β-阻断剂、以及单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂司来吉兰和COMT抑制剂恩他卡朋被用作缓解运动症状的药物。这些药物中的大多数干预多巴胺和/或胆碱信号级联，从而在症状上影响帕金森典型的运动紊乱。

在帕金森病的现有疗法中，在出现主要症状后才开始治疗。一般而言，如果检测到四种主要症状(运动迟缓、静息震颤、僵直和姿势不稳)中的至少两种并且响应于左旋多巴，则认为帕金森病是临床明显的[Hughes，JNeurol Neurosurg Psychiatry，1992，55，181]。遗憾的是，只有在黑质(SN)中有约70-80％的多巴胺能神经元不可恢复地损伤之后，帕金森患者的运动机能紊乱才变得明显[Becker等，J Neurol 249，2002，增刊3：III，40；Hornykiewicz，Encyclopaedia of Life Science 2001，1]。在那时具有持续效果的治疗的机会非常少。因此，期望尽可能早地开始治疗。

现在的临床观察以及解剖和遗传研究表明可诊断早期的帕金森患者且鉴定高风险患者。于是出现了这样的契机：在仍有更多神经元的时间点上，而不是在出现帕金森病的数种主要运动症状时影响疾病过程，从而在数量上保护更大量的神经元。可以预料在早期施用有效的神经保护剂将显著延迟疾病的进展过程：治疗开始得越早，持久预防降低生活质量的症状开始的机会越高。

因此，需要这样的治疗方案，其不仅影响多巴胺能传递和缓解晚期帕金森病的症状，而且逆转、预防或至少显著延迟在很大程度上无运动症状的早期帕金森中的多巴胺能神经元消亡[Dawson，Nat.Neurosci.增刊，5，2002，1058]。