[发明专利]癌症治疗

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年5月21日提交的美国临时专利申请序列号61/347,336的优先权，通过引用以其全文结合在此。

关于联邦资助研究的声明

本发明是在由国立卫生研究院授予的授权号PO1CA109094下在美国政府支持下完成的。美国政府对本发明有一定的权利。

发明领域

本发明总体上涉及医学、肿瘤学、以及免疫学领域。更具体而言，本发明涉及使用基于细胞的疫苗来延长非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生命的组合物和方法。

背景技术

尽管有许多进展，在发达国家中癌症仍然是死亡和发病的主要原因之一。虽然现在已经揭示了肿瘤发生的许多分子机制，大多数侵袭性肿瘤的标准治疗仍然是手术切除、化学疗法以及放射疗法。虽然这些方法日益成功，但它们各自仍然引起许多所不希望的副作用。在许多不同类型的癌症中，NSCLC是最常见和最致命的一种。

NSCLC在美国的年发病人数超过135,000（所有类型的肺癌患者的总数为170,000）。NSCLC在转移或复发之后几乎是致死无疑的，五年存活率<5%。肺肿瘤的年死亡率高于结肠癌、乳腺癌以及前列腺癌的年死亡率。化学疗法对于NSCLC疾病的治疗效果是差的。III期临床试验已经典型地证明反应率为15%到30%，中位存活期小于一年。对在最佳支持性疗法和化学疗法之间的转移性NSCLC患者进行随机化的临床研究的最近的荟萃分析得出结论，在存活期方面的平均潜在增益（mean potentialgain）只有六个星期。最近还报道了在NSCLC方面的许多新药和组合，但这些方案仅在<10%的患者中导致了完全反应并且对存活期影响极小。与更好的存活期相关的因素包括III期疾病（相对于IV期）、无体重减轻、良好的体力状态、正常的乳酸脱氢酶（LDH）、较少的转移部位、没有向生命器官（如脑、脑膜、骨髓以及肝）的转移、以及较长的复发间隔。显然，有效的治疗需要创新的策略。

概述

本发明涉及以下发现，即一种基于细胞的疫苗可以延长癌症患者的存活期并且减缓疾病的进展。在做出这一发现的过程中，将包括一个剂量的转染有HLA A1与gp96-Ig（人gp96，其中内质网滞留信号KDEL被人IgG1的FC部分代替）的培养的肺腺癌细胞（AD100）的一种疫苗辐照处理并且皮内注射到患有晚期、复发性或转移性NSCLC的患者体内。结果显示，与用安慰剂治疗的相同患者的平均存活时间相比，该疫苗的施用增加了患者的平均存活时间。而且，患者对该疫苗的免疫应答与存活时间相关。

因此，在一个方面，本发明的特征在于一种治疗在人类受试者中的癌症的方法。这种方法包括向受试者施用一种包括多个宿主细胞的疫苗的步骤，每个宿主细胞共同表达至少一种肿瘤抗原以及被修饰以便从每个宿主细胞分泌的一种热休克蛋白。在该方法中，该受试者的存活时间相比于患有相同类型和阶段的癌症的其他受试者的预期存活时间可以是增加的。该方法可能另外包括在施用该疫苗之前和/或之后分析该受试者的血液中的CD8T淋巴细胞的步骤。

这些宿主细胞可以是癌细胞（例如源自与该受试者中的癌症相同类型和/或等级的一个细胞系）。在该人类受试者中的癌症是一种肺癌的情况下，这些宿主细胞可以是肺癌细胞。作为一个例子，在该肺癌是非小细胞肺癌的情况下，这些宿主细胞可以是非小细胞肺癌细胞。这些宿主细胞可以是来自该受试者的或者对该受试者是异基因的，并且可以在施用该疫苗之前对这些宿主细胞进行辐照处理（例如，用来防止在施用之后这些细胞复制同时允许发生热休克蛋白的分泌持续几天或若干天）。可以皮内施用该疫苗。在一个实例中，该疫苗是在一天之内在受试者的皮肤的多个部位施用的。

本发明的另一个方面是一种包含多个宿主细胞的用来治疗在人类受试者中的癌症的疫苗的用途，其中每个宿主细胞共同表达至少一种肿瘤抗原以及被修饰以便从每个宿主细胞分泌的一种热休克蛋白。在此用途中，该受试者的存活时间相比于患有相同类型和阶段的癌症的其他受试者的预期存活时间可以是增加的。在该人类受试者中的癌症是一种肺癌的情况下，这些宿主细胞可以是肺癌细胞。作为一个例子，在该肺癌是非小细胞肺癌的情况下，那么这些宿主细胞可以是非小细胞肺癌细胞。这些宿主细胞可以是来自该受试者的或者对该受试者是异基因的，并且可以在施用该疫苗之前对这些宿主细胞进行辐照处理（例如，用来防止在施用之后这些细胞复制同时允许发生热休克蛋白的分泌持续几天或若干天）。并且，可以例如在一天之内在受试者的皮肤的多个部位皮内施用该疫苗。