[发明专利]硫酸乙酰肝素替代疗法

说明书

技术领域

本发明涉及硫酸乙酰肝素及其模拟物在治疗I型或II型糖尿病中的用途。具体而言，本发明涉及移植后β细胞功能的维持和胰岛排斥的治疗和预防。 

背景 

I型和II型糖尿病具有不同的病因，但是两种疾病的特征均为通过朗格汉斯胰岛β细胞的胰岛素产生受损。在I型糖尿病中，胰岛β细胞由于对胰岛自身抗原的自身免疫应答而被免疫系统损伤。在II型糖尿病中，存活的胰岛β细胞不能产生足以补偿外周组织“胰岛素抵抗”的胰岛素。 

胰岛移植是治疗糖尿病的治疗性疗法。需要使用免疫抑制性药物来防止胰岛移植的排斥，这种排斥限制了向糖尿病已经难以控制的成年个体中移植胰岛。从长期看，胰岛功能最终丧失并且再次需要胰岛素疗法。这种移植失败最有可能是由于用于防止免疫排斥的免疫抑制性药物的毒性和/或自身免疫病的复发。如果要产生成功的移植，功能性胰岛的分离是至关重要的，而与接受者针对异体移植物的免疫应答相关的问题无关。 

本发明人已经表明，在胰岛分离过程中，胰岛内硫酸乙酰肝素的维持是确保保留正常胰岛功能的重要因素，胰岛内硫酸乙酰肝素使得胰岛β细胞耐受活性氧(ROS)。因此，需要对抗在I型和II型糖尿病中与疾病进程相关的胰岛硫酸乙酰肝素损失，以及在分离胰岛β细胞用于移植的过程中保护胰岛β细胞免受硫酸乙酰肝素损失。 

概述 

根据第一方面，提供了抑制个体中胰岛β细胞氧化损伤的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的硫酸乙酰肝素。 

根据第二方面，提供了抑制胰岛β细胞氧化损伤的方法，其包括将 所述β细胞与硫酸乙酰肝素接触。 

根据第三方面，提供了治疗糖尿病的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的硫酸乙酰肝素。 

在一实施方案中，糖尿病是I型或II型糖尿病。 

根据第四方面，提供了治疗自身免疫性疾病状态的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的硫酸乙酰肝素。 

在一实施方案中，自身免疫性疾病状态可以选自I型糖尿病胰岛炎、胰岛移植排斥或其组合。 

根据第五方面，提供了维持β细胞功能的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的硫酸乙酰肝素。 

β细胞可以在原位或位于移植的胰岛内。 

根据第六方面，提供了维持分离的胰岛中β细胞功能的方法，其包括在移植入患者之前，用治疗有效量的硫酸乙酰肝素预处理胰岛。 

根据第七方面，提供了治疗或预防移植排斥的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的硫酸乙酰肝素。 

在一实施方案中，所述移植是胰岛移植。 

根据第八方面，提供了降低与移植相关的免疫抑制疗法的水平的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的硫酸乙酰肝素。 

在一实施方案中，所述移植是胰岛移植。 

根据第九方面，提供了维持内源性硫酸乙酰肝素的方法，其包括给予个体治疗有效量的硫酸乙酰肝素。在一实施方案中，所述方法还包括给予活性氧清除剂与硫酸乙酰肝素的组合。活性氧清除剂可以选自褪黑激素、维生素E、维生素C、蛋氨酸、牛磺酸、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、L-麦角硫因N-乙酰半胱氨酸(NAC)、维生素A、β胡萝卜素、视黄醇、儿茶素、表儿茶素、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、类黄酮、L-麦角硫因、艾地苯醌、硒、血红素加氧酶1、还原型谷胱甘肽(GSH)、白藜芦醇、钛试剂(4,5-二羟基-l,3-苯二磺酸)、Tempol(4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-l-氧基)、二甲基硫脲(DMTU)和丁基羟基苯甲醚(BHA)。 

根据第十方面，提供了硫酸乙酰肝素在制备用于维持β细胞功能的 药物中的用途。 

根据第十一方面，提供了硫酸乙酰肝素在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。 

在一实施方案中，糖尿病是I型或II型糖尿病。 

根据第十二方面，提供了硫酸乙酰肝素在制备用于治疗移植排斥的药物中的用途。 

在一实施方案中，移植是胰岛移植。 

根据第十三方面，提供了硫酸乙酰肝素在制备用于抑制个体中移植排斥的药物中的用途。 

根据第十四方面，提供了硫酸乙酰肝素在制备用于降低与移植相关的免疫抑制疗法的水平的药物中的用途。