[发明专利]用于治疗幽门螺杆菌感染的化合物、药物和方法

说明书

发明领域

本发明涉及幽门螺杆菌感染的药物治疗。

发明背景

作为病原体的幽门螺杆菌

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)是革兰氏阴性细菌，其定殖在世界上超半数人群的胃部和十二指肠粘膜上。发现该细菌与粘膜层相关并附着到胃上皮上。幽门螺杆菌感染常常在儿童期获得，通过人与人的接触或通过摄食污染的食物和水传播。细菌能够留存在胃环境中数十年，甚至是宿主的整个生命期。幽门螺杆菌感染是胃十二指肠溃疡的最强的已知风险因素，此外，是被定义为胃腺癌和胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤的病原体的首要细菌。

幽门螺杆菌具有许多不同的定殖和毒力决定簇。由ureA和ureB编码的脲酶通过降解菌落部位的尿素来中和胃酸度。细菌鞭毛介导运动性。VacA细胞毒素和CagA致病性岛(Pathogenicity Island)导致细胞毒性并影响上皮的生物学。最充分研究的幽门螺杆菌粘附素是结合宿主细胞糖蛋白上碳水化物结构的外膜蛋白。BabA粘附素结合岩藻糖基化血型抗原Lewis-b，唾液酸结合粘附素(SabA)结合胃上皮细胞上唾液酸化的碳水化物结构。几种其他的外膜蛋白，例如，HopZ、HopH、AlpA和AlpB也显示了介导与宿主细胞的细菌附着。

为了对抗由宿主免疫系统释放的反应性氧物质以及在胃粘膜中存活，幽门螺杆菌具有许多解毒蛋白质。在这些当中，烷基1-过氧化氢还原酶(AhpC，其由ahpC基因编码)是最丰富的蛋白质。AhpC是2-Cys抗氧化蛋白(peroxiredoxins)的成员，是硫氧还蛋白依赖性的。已经显示的是，相比同源于真细菌的AhpC，幽门螺杆菌的AhpC更为同源于人类抗氧化蛋白家族(Prxs)。这提示了长期的感染可能促使细菌AhpC与人类Prxs基因重组以形成人类样的AhpC。

补体系统和CD46

补体系统在消除病原生物方面具有重要的作用。许多细菌发展了通过干扰补体调节因子来逃避人类补体系统机制的能力。由除红血球之外几乎所有细胞表达的一种人类细胞表面糖蛋白CD46，通过充当丝氨酸蛋白酶因子I对沉积的C3b和C4b蛋白水解作用中辅助因子来调节补体激活。CD46由四个同源的补体控制蛋白质重复序列(CCPR-1、-2、-3和-4)、丝氨酸-苏氨酸-脯氨酸(STP)-富含域、跨膜的疏水性结构域、细胞质锚定部和细胞质尾部组成。CD46的四种主要的同种型由STP结构域的可选择剪接以及两种细胞质尾部(Cyt-1和Cyt-2)之一间的选择来表达(参见Dhiman，N.，Jacobson，R.M.&Poland，G.A.Measles virus receptors：SLAM and CD46.Rev Med Virol 14，217-229(2004)；Gill，D.B.&Atkinson，J.P.CD46 in Neisseria pathogenesis.Trends Mol Med 10，459-465(2004)；Riley-Vargas，R.C.，Gill，D.B.，Kemper，C.，Liszewski，M.K.&Atkinson，J.P.CD46：expanding beyond complement regulation.Trends Immunol 25，496-503(2004))。CD46是腺病毒、人类疱疹病毒6、病原性的奈瑟氏菌(Neisseria)、麻疹病毒和化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)的受体。化脓性链球菌和淋病奈瑟氏菌(N.gonorrhoeae)的上皮细胞感染触发CD46的脱落。

虽然CD46在未感染的个体以及在患有胃溃疡、十二指肠溃疡和腺癌的幽门螺杆菌感染的患者的人类胃上皮中表达(Correa，P.Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis.Am J Surg Pathol 19Suppl 1，S37-43(1995))，CD46在幽门螺杆菌感染中的作用尚未被阐明。

幽门螺杆菌感染的当前的治疗