[发明专利]治疗肽组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年5月4日提交的美国临时申请序列第61/343,815号的优先权，该临时申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。

发明领域

本发明涉及治疗肽组合物和此类组合物的递送方法。

发明背景

肽是生物学功能的介质。肽独特的内在性质使得肽成为引人注目的治疗剂，因为肽呈现相对高的生物学活性和特异性以及相对低的毒性。但是，治疗肽在体内具有缺点，举例来说，例如相对低的稳定性、对酶降解的易感性、在癌症治疗中相对弱的肿瘤渗透作用。

然而治疗肽是其它生物药剂的可行的替代品，其体内稳定性和半衰期仍然引人关注。

发明概述

当施用于患者时，本发明涵盖的该治疗肽组合物提供储库样(depot-like)作用，从而将所施用肽的治疗持续时间延长数倍。

本发明的治疗肽组合物包含治疗肽和N,N-二取代氨基乙酸烷基酯，如果需要，连同生理学上可接受的载体。在任何给定的情况下，治疗肽的剂量和剂量形式取决于所治疗的疾患、用于治疗疾患的特定的治疗肽，以及期望的施用途径。

包含胰岛素和2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷酯盐酸盐的组合物尤其适于在糖尿病患者中控制血糖水平。

附图简述

在附图中，

图1是显示经过施用盐水中的和2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷酯中的胰岛素一段时间后，在正常小鼠中的血糖水平图；

图2是来自皮下接受盐水中的和2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷酯中的剂量的仓鼠的样品中，Biot-Rituxan对比时间的血清水平图；

图3是来自皮下接受在含有或不含2-(N,N-二甲氨基)丙酸十二烷酯的临床制剂中的剂量的小鼠的样品中，利拉鲁肽对比时间的血浆水平图；

图4是显示在皮下接受0.9%盐水中的和20%DDAIP·HCl(pH 8.5)水溶液中的2.5IU/kg胰岛素的小鼠中，经过8小时时间的血糖水平的图；并且

图5是显示皮下接受0.9%盐水中的和20%DDAIP·HCl(pH 8.5)水溶液中的2.5IU/kg胰岛素的小鼠中，经过26小时时间的血糖水平的图，小鼠在注射后8小时进食。

优选实施方案描述

术语定义

如本文及所附的权利要求书中所用的术语肽是指含有由酰胺键连接的两个或多个氨基酸残基的任何化合物，所述酰胺键由一个氨基酸残基的羧基与相邻的氨基酸残基的氨基形成。氨基酸残基可能具有L-型以及D-型，并且可以是自然生成或合成的、线性的以及环状的。在如本文和权利要求中所用的术语肽中还包括多肽和肽二聚体，其可以是C-末端连接于N-末端的肽(串联重复)或C-末端连接于C-末端的肽(平行重复)。

如本文及所附的权利要求书中所用的术语治疗肽表示具有治疗效用的生物活性肽。适于实践本发明的治疗肽的说明性的种类是激素、单克隆抗体、细胞外基质(ECM)肽、酶、细胞因子等。

生理学上可接受的载体：如本文所用，术语生理学上可接受的载体是指稀释剂、佐剂、赋形剂等媒介物，治疗肽与其一同施用。此类载体可以是无菌液体，例如水和油，其包括石油、动物、蔬菜或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、生育酚等，聚乙二醇、甘油、丙二醇，或其它合成溶剂。当静脉内施用治疗肽时，水是优选的载体。生理盐水和右旋糖以及丙三醇水溶液也可用作液态载体，特别是对于注射液而言。适合的赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、丙三醇、丙烯、乙二醇、水、乙醇等，或Handbook of Pharmaceutical Excipients(第4版，Pharmaceutical Press)中的任何化合物。也可以存在少量的湿润剂或乳化剂，或pH缓冲剂例如醋酸盐、枸橼酸盐，或磷酸盐。同样，可能存在抗菌剂例如苄醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；以及用于调节张度的试剂例如氯化钠或右旋糖。

治疗有效量：如本文所用，术语治疗有效量是指当施用于特定的受试者时(考虑到受试者的疾病或疾患的性质和严重度)将具有期望的疗效的量，例如将治愈、预防、抑制，或至少部分阻止或部分预防目标疾病或疾患的量。

说明性的激素是胰岛素，例如，人胰岛素、牛胰岛素、猪胰岛素、生物合成人胰岛素等、生长抑素、血管升压素、降钙素、雌激素、黄体酮、睾酮、胰高血糖素、胰高血糖素-样肽(GLP-1)及其类似物，例如，利拉鲁肽等。