[发明专利]使用生物网络识别药物靶点的系统和方法

说明书

政府支持的陈述

在美国国立卫生研究院颁发的批准号GM072856的政府支持下做出本发明。美国政府具有对本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及系统生物学。更具体地，本发明提供了一种基于生物网络的系统化方法，用于评估抑制对治疗疾病的多种药物靶点的效果。

背景技术

贝叶斯网络(BN)是一种由贝叶斯定理促进的普通类型的图形化概率模型。逐渐地已经将这样的网络应用于各种计算应用中，如计算生物学和计算机视觉。可能将当前贝叶斯网络参数学习方式分类为两个种类：采用最大似然(ML)估计的频率统计方法，采用最大后验(MAP)估计的贝叶斯方式。ML仅仅使用来自所述数据的统计计数以估计在贝叶斯网络中的参数，而MAP使用某些类型的先验统计信用以进一步调节来自所述数据的统计计数。因此，MAP参数估计是自数据和先前知识二者所计算的组合结果。

可能将先前知识粗略地定义为涉及网络的结构和参数属性的任何陈述。例如，领域的专家可能提供与局部结构相关的信息，通过指定在变量子集之间的条件独立性或甚至在完全指定变量之间的因果关系，因而这个边缘的方向。领域的专家也可能提供与网络参数相关的知识，所述网络参数的范围通过直接将值分配给条件概率表(CRT)中的入口以引入在一个分布中或跨越多个条件分布的不等式和等式约束。另外，域的知识也可能定义了在这些参数上的先验分布。而且，一些知识规定了在先验分布函数中超参数上的等式和不等式约束。

在各种域知识之间，定性的陈述也许是域中最通用和最直观的信息。这些陈述说明了域变量之间的(独立性)依赖性和因果关系。根据定义，“(独立性)依赖性”链接了联合表示中的多个实体，“因果关系”规定了在这个联合设置内的条件和方向。在贝叶斯框架中，在定性域知识中的(独立性)依赖性和因果关系定义了在给出其父节点的所有可能配置的子节点的概率之间的一组不等式关系。由于接近每一个BN承认了给定结构的(独立性)依赖性和因果关系，这种类型的约束提供了最通用和最有用的先验约束给参数学习任务。而且，其对于领域的专家，比较在独立入口上给出指定值或定义Dirichlet之前的超参数，去指定在CRT中入口上不等式约束要求更少。

研究者已经提出了多个算法去学习贝叶斯网络参数，通过利用各种形式的先前知识，如Dirichlet函数[2]、[3]。在某些参考文献[4]、[5]、[6]中，提出了结合参数共享约束的用于各种图形模型的参数学习方案。例如，在一个多元条件分布中的参数等式。将这些约束的形式限制为或参数共享或在一个条件分布内的不等式约束，如P(A|B)＞P(A|～B)。更通用和重要的不等式约束，如P(A|B)＞P(A|～B)不被他们的方法所解决。在其他参考文献[10]和[11]中，提出了方法用于处理在参数学习中的不等式约束。

因而，不等式约束已经被提出并用于定性概率参考文献[18]、[19]。而且，由于缺少在这些约束中的定性测量，他们在结合任意BN学习过程中的定性训练数据中已经长期被忽略。

当前药物发展策略主要集中在研发用于单一目标的紧抑制剂，其可能不是治疗疾病的最有效方法。系统生物学的最近发展清楚地验证了基因/蛋白质紧密互连。毫无疑问，在基因网络中药物靶点的作用是用于抑制剂疗效的决定因素。另外，考虑到基因网络的冗余度和鲁棒性，疾病的有效的治疗可能需要同时抑制多种蛋白质。研发靶向在路径中的一组蛋白质的制药将开创在药物探索中新的领域并在不久的将来将是一个趋势。

给定基因网络的复杂度，困难的是，如果不是不可能的，去手动选择蛋白质的组合作为药物靶点并预测抑制这些蛋白质的效果。因此，正在不断寻找新的药物靶点的制药公司需要一种以系统和公正方法可能解决这个问题的计算方式。

发明概述

本发明的某些实施方案可以解决上述需要的一些或全部。本发明的某些实施方案可以包括使用生物网络识别药物靶点的系统和方法。

根据本发明的示例性实施方案，提供了一种被提供用于预测治疗疾病的药物靶点效果的方法。所述方法可能包括至少部分地基于对疾病的药物抑制效果的知识构建贝叶斯网络结构；将一组参数与构建的贝叶斯网络相关；通过自动过程确定贝叶斯网络的联合概率分布的值；至少部分地基于这些联合概率值导出具有一个或多个平均参数的平均贝叶斯网络；和至少部分地基于所述平均贝叶斯网络计算定量预测。