[发明专利]环状四肽及其治疗性应用

说明书

背景

免疫抑制药物常用于移植和治疗自身免疫性疾病。这些药物的生产成本高昂，并且这些药物中最常用的——即环孢霉素A、他克莫司（tacrolimus）和雷帕霉素，显示不利的副作用。探索无副作用的新型免疫抑制药物，特别是天然肽免疫调节剂及其类似物类别中的免疫抑制药物，是药物化学的严正挑战。

环肽A（Cyclolinopeptide A，CLA）——疏水性极强的环状九肽，在1959被首次分离于亚麻种子。CLA具有强免疫抑制性，其效力相当于环孢霉素A（CsA）。CLA的作用机制显示类似于CsA，即，CLA与导致神经钙蛋白失活的亲环蛋白A形成复合物，尽管亲和力要低得多（Gaymes et al.，Febs Lett，1997，418，224-227）。CLA抑制体液和细胞免疫应答以及移植物抗宿主反应；延长同种异体皮肤移植物的存活；缓和大鼠的佐剂后（post-adjuvant）多关节炎和新西兰黑色小鼠的溶血性贫血；并且，类似于CsA，抑制IL1和IL-2生成。不幸地，CLA的高疏水性是该化合物在治疗中潜在应用的阻碍。

肽链的连续位置包含丙氨酸残基的线性CLA类似物被发现具有免疫抑制性（Wieczorek et al.，Arch Immunol Ther Exp，1992，40，213-216）。还发现，线性CLA类似物的活性随肽链自N端缩短而逐渐减少，同时显示C端四肽和三肽的活性增加（Siemion et al.，Arch Immunol Ther Exp，1994，42，459-465）。单个亲水性苏氨酸残基引入CLA分子没有造成在水中的溶解性提高。但是，溶解性提高通过在一个或两个苯丙氨酸残基的苯环的对位引入磺酸基而得以实现，而不损失生物学活性（Siemion et al.，Arch Immunol Ther Exp，1992，40，257-261；Cebrat et al.，J Peptide Res.，1997，49，415-420）。此外，观察到较长线性肽链含有四肽（Pro-Pro-Phe-Phe）或三肽（Pro-Phe-Phe）片段对免疫抑制活性具有重要意义（Wieczorek et al.，Arch Immunol Ther Exp，1993，41，291-296；Cebrat et al.，Pol.JChem，1997，71，1401）。

脯氨酸残基之间的顺式-肽键被1,5-双取代四唑环取代（顺式构型中酰胺键的良好模拟）的一系列类似物显示出免疫抑制活性相当于CsA。（Karczmarek et al.，Biopolymers，2002，63，343-357）。

5和/或8位的亮氨酸残基被其羟甲基类似物取代的合成CLA类似物显示出在水中的溶解性相对于CLA增加四倍，但也显示出生物学活性相对于天然CLA降低25%（Zubrzak et al.，Biopolymers(Peptide Science），2005，80，347-356）。

通过用β²-异脯氨酸和β³-高脯氨酸取代CLA脯氨酸残基得到一系列九种CLA类似物。相对于CsA，这些CLA类似物在细胞免疫应答中显示出强抑制性。这些类似物多数实际上无细胞毒性（et al.，J Pept Sci，2009，14，1283-1294）。

发明概述

根据本发明的实施方式提供了具有式I的化合物：

其中

k、m、n和p各自独立地为0、1或2；

R和R’各自独立地选自H和C_1-3烷基，或在合在一起时，R和R’是-CR¹R¹’-X-CH₂-，其中CR¹R¹’连接于主链氮，R¹和R¹’各自独立地选自H和C_1-3烷基，X选自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH(OH)-、-O-、-S-和-NH-；