[发明专利]有机化合物的组合

说明书

本发明涉及包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物和mTOR抑制剂的药物组合，以及这样的组合在治疗增生性疾病，如mTOR激酶依赖性疾病中的应用。

对于增生性疾病尽管有许多治疗选择，但仍需要有效安全的抗增生剂，并需要其在联合疗法中发挥有益作用。

已经惊奇地发现，含有4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物以及至少一种mTOR抑制剂（如下面所描述的）的组合对于增生性疾病，如mTOR激酶依赖性疾病，具有有益的效果。

4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮的结构如式I所示：

式I化合物抑制各种蛋白激酶，如酪氨酸受体激酶（RTK）。因而式I化合物及其盐可用于抑制新生血管生成和治疗增生性疾病。该化合物及其盐包括单乳酸盐的制备方法在美国专利号6,605,617、6,774,237、7,335,774、7,470,709，美国专利申请序列号10/982,757、10/982,543、10/706,328，PCT申请公布WO2006/127926、WO2009/115562中有描述，在此通过参考将各文献完整地并入本文。

式I化合物的单乳酸盐以多种多晶型存在，包括如单水合物形式和无水物形式。多晶型发生于同成分的物质（包括其水合物和溶剂化物）在不同晶格排列状态下结晶，这种不同的晶格排列造成了与特定晶型相对应的热动力学差异和物理性质差异。

酪氨酸受体激酶（RTK）是调节发育细胞生长与分化、成体组织再造与再生的跨膜多肽。已知作为生长因子或细胞因子的多肽配体可激活RTK。RTK信号传递涉及配体结合以及受体外部结构域构象改变，结果形成二聚体。配体结合到RTK引起受体在特定酪氨酸残基位点的转磷酸化，继而激活催化结构域对胞质内底物的磷酸化。

式I化合物抑制酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是但不仅限于：Cdc2激酶（细胞分裂周期2激酶）、Fyn（与SRC、FGR、YES相关的FYN肿瘤基因激酶）、Lck（淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶）、c-Kit（干细胞因子受体或肥大细胞生长因子受体）、p60src（最初被鉴定为rous肉瘤病毒v-src肿瘤基因的酪氨酸激酶）、c-ABL（作为最初分离自Adelson白血病病毒的一种肿瘤基因产物的酪氨酸激酶）、VEGFR3、PDGFRα（血小板衍生生长因子受体α）、PDGFRβ（血小板衍生生长因子受体β）、FGFR3（成纤维细胞生长因子受体3）、FLT-3(fms样酪氨酸激酶-3)，或者Tie-2（具有lg和EGF同源结构域的酪氨酸激酶）。在一些实施方案中，酪氨酸激酶是Cdc2激酶、Fyn、Lck、或Tie-2；另一些实施方案里，酪氨酸激酶是c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、或FLT-3。

RTK的两个亚家族对血管内皮呈特异性。这些亚家族包括血管内皮生长因子（VEGF）亚家族和Tie受体亚家族。第III类RTK包括血管内皮生长因子受体1（VEGFR-1）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），以及血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）。

本技术涉及具有式I所示结构的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物的用途：

4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其互变异构体、或其药学上可接受的盐可按一定剂量如500mg/天给药，例如口服给药，例如采用其乳酸盐形式，例如以其单乳酸盐的单水合物形式，例如500mg给药可按每星期里给药5天然后停药2天的方式进行。