[发明专利]抑制MMSET的组合物和方法

说明书

本专利申请要求2010年2月19日提交的专利申请61/306,251的优先权，该专利申请以引用方式整体并入本文。

关于联邦资助研究或开发的声明

本发明根据美国国立卫生研究院授予的CA69568在美国政府的支持下完成。美国政府在本发明中享有某些权利。

技术领域

本发明涉及适用于治疗、处理和/或研究癌症的治疗剂。具体地讲，本发明涉及靶向癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌、其他实体肿瘤、多发性骨髓瘤)中的MMSET表达的小分子和核酸。

发明背景

前列腺癌(PCA)折磨九分之一年龄超过65岁的男性，其为仅次于肺癌的男性癌症相关死亡的主要病因(Abate-Shen和Shen，Genes Dev14：2410[2000]；Ruijter等，Endocr Rev，20：22[1999])。美国癌症学会估计约184,500名美国男性将被诊断有前列腺癌且39,200名将于2001年死亡。

前列腺癌通常用数字直肠检查和/或前列腺特异性抗原(PSA)筛选诊断。血清PSA水平升高可指示存在PCA。PSA用作前列腺癌的标记物，因为其仅由前列腺细胞分泌。健康前列腺将产生稳定量--通常每毫升低于4纳克，或PSA读数为“4”或“4”以下--而癌细胞会产生与癌症严重性对应的逐步升高量。介于4与10之间的水平可提升医生对患者患有前列腺癌的怀疑，而50以上的量可显示肿瘤已在体内其他地方散布。

当PSA或数字测试指示极有可能存在癌症时，经直肠超声(TRUS)用于对前列腺进行图谱分析且显示任何可疑区域。前列腺的各种区段的活组织检查用于确定是否存在前列腺癌。治疗选择取决于癌症阶段。Gleason数值较低且肿瘤尚未超出前列腺散布的预期寿命10年或10年以下的男性常用观察等待法(watchful waiting)治疗(无治疗)。用于侵袭性更大的癌症的治疗选择包括手术治疗，例如根治性前列腺切除术(RP)，其中完全移除(用或不用神经保留技术)前列腺；和通过将剂量自体外引向前列腺的外部光束或通过植入在前列腺内的低剂量放射性种子施用的辐射以局部杀死癌细胞。也单独或连同手术或辐射一起使用抗雄激素疗法。激素疗法使用促黄体生成激素释放激素(LH-RH)类似物，其阻断垂体产生刺激睾丸酮产生的激素。患者在其余生中必须注射LH-RH类似物。

尽管手术和激素治疗常对局部化PCA有效，但晚期疾病仍然基本上不可治愈。雄激素去除为用于晚期PCA的最常见疗法，其导致雄激素依赖性恶性细胞大量凋亡和肿瘤暂时消退。然而，在大多数情况下，肿瘤猛烈地再度出现并可不依赖雄激素信号进行增殖。

前列腺特异性抗原(PSA)筛选的出现已导致对PCA的较早检测且显著降低PCA相关的死亡。然而，PSA筛选对癌症特异性死亡的影响仍然未知，从而使有希望的随机筛选研究的结果悬而未决(Etzioni等，J.Natl.Cancer Inst.，91：1033[1999]；Maattanen等，Br.J.Cancer 79：1210[1999]；Schroder等，J.Natl.Cancer Inst.，90：1817[1998])。血清PSA测试的主要限制在于缺乏前列腺癌灵敏性和特异性，尤其在PSA检测的中间范围(4-10ng/ml)内。通常检测到患有诸如良性前列腺增生(BPH)和前列腺炎的非恶性病状的患者中的血清PSA水平升高，且提供少许关于所检测癌症的侵袭性的信息。与血清PSA增加的测试结果一致，所进行的前列腺针刺活组织检查的数目显著增加(Jacobsen等，JAMA 274：1445[1995])。此已导致可疑前列腺针刺活组织检查激增(Epstein和Potter J.Urol.，166：402[2001])。因此，需要开发新型治疗靶和药剂。

发明概述

本发明涉及适用于治疗、处理和/或研究癌症的治疗剂。具体地讲，本发明涉及靶向癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌、其他实体肿瘤、多发性骨髓瘤)中的含多发性骨髓瘤SET域蛋白质(MMSET)表达的小分子和核酸。