[发明专利]涂覆的支架和用蛋白涂覆的方法

说明书

本发明涉及涂覆的(coated)医疗装置例如可植入构件(implantable structures)例如支架，以及用蛋白涂覆可植入构件、例如支架和其它医疗装置的新方法。本发明还涉及用含有特定蛋白疏水蛋白(单独的)或与其它组分例如肝素组合的疏水蛋白的组合物涂覆医疗装置例如支架、吻合装置(anastomotic device)和血管周包物(perivascular wrap)的方法。

许多可植入构件例如支架是已知的，尤其是胆管支架。塑料和金属的支架被用于各种目的，但是仍无法得到具有低生产成本、持久功能以及使用和更换易于操作的高质量支架。

本发明涉及医疗装置例如可植入构件(I)，其涂覆有疏水蛋白，并且在一个具体的实施方案中，其可用于例如药物或药物组合的局部递送，例如用于预防和治疗血管疾病。本发明还涉及医疗装置，包括涂覆有疏水蛋白的支架、吻合装置、血管周包物、缝合线(sutures)和钉(staples)。这些医疗装置可以用于治疗和预防疾病，并且最小化或基本消除生物体对医疗装置引入到生物体内的反应。此外，所述涂覆的装置可以用于促进愈合和内皮化。

本发明还涉及医疗装置尤其是可植入构件例如支架的涂料(coatings)。本发明还包括用于控制可植入医疗装置的药物、活性剂和/或化合物的流出速度的涂料。本发明还涉及用于药物的局部递送的药物递送系统，例如用于治疗血管疾病。本发明还涉及涂覆的医疗装置例如可植入构件，其具有固定在其上的疏水蛋白和药物，用于治疗疾病。

疏水蛋白及其衍生物是具有大约100-150个氨基酸的小蛋白，其存在于丝状真菌如裂褶菌(Schizophyllum commune)中。它们通常在分子中具有8个半胱氨酸单元(Cys)。疏水蛋白是真菌来源的最具表面活性的蛋白。疏水蛋白含有不同的氨基酸序列，其通过形成四个二硫键在它们的基本序列中共享八个Cys残基的特征模式。已知通过Cys残基形成的二硫键解释为防止在溶液中自发自组装的在亲水-疏水界面处的控制装置。已经发现这些蛋白对于地面生长(例如，气生菌丝、孢子和子实体例如蘑菇)和真菌附着在固体支持物上是重要的。疏水蛋白相当稳定，能够忍受接近于水的沸点的温度。疏水蛋白能够从天然源中分离得到，但是它们还能够通过重组法获得，例如公开于WO2006/082251或WO2006/131564中的那些。现有技术已经提出几种疏水蛋白在不同应用中的用途。WO1996/41882公开了疏水蛋白作为乳化剂和稠化剂用于亲水化疏水表面的用途。还已公开使用疏水蛋白作为反乳化剂，参见WO2006/103251中；作为蒸发阻滞剂，参见WO2006/128877；或作为污损抑制剂，参见WO2006/103215。WO2006/082253和EP-A1252516中描述了疏水蛋白衍生物从水溶液沉积到不同表面的方法，所述表面例如塑料聚合物表面、玻璃、金属表面、自然表面例如皮革、棉和纸。

本发明涉及用疏水蛋白涂覆医疗装置。本发明一个具体方面涉及涂覆可植入构件(I)的新方法，其包括使用含有至少一种疏水蛋白衍生物(H)的组合物处理可植入构件(I)的表面的步骤。

本发明还涉及涂覆可植入构件(I)的方法，特征在于可植入构件(I)是支架，并且使用包含至少一种疏水蛋白衍生物(H)和至少一种其它组分(F)的组合物处理所述表面。

本发明还涉及涂覆可植入构件(I)的方法，其中所述组合物包含至少一种疏水蛋白衍生物(H)和水、以及可能有的其它组分(F)，其中基于全部组合物，疏水蛋白衍生物(H)的量为0.0001-20重量％，通常为0.001-10重量％。在可植入构件(I)的表面上，疏水蛋白衍生物的量通常为0.1-10mg/m²。

其它组分可以是例如聚合物添加剂、溶剂、缓冲剂、药学活性物质和/或辅助剂。术语辅助剂包括药学可接受、无生理活性的成分，例如粘合剂、填充剂和形成涂层的化合物。任选的辅助赋形剂的其它实例是抗粘附剂、防腐剂、助流剂、润滑剂和吸附剂。合适的物质是本领域已知的。

通常，所述组合物是水基(water-based)组合物。本发明还涉及涂覆可植入构件(I)的方法，其中所述可植入构件(I)是用包含至少一种疏水蛋白衍生物(H)、水和可能有的其它组分(F)的组合物处理的支架，其中，基于全部组合物，疏水蛋白衍生物(H)的量为0.001-10重量％。