[发明专利]时钟基因Bmal的表达调节剂

说明书

发明领域

本发明涉及时钟基因的表达调节剂，更具体涉及时钟基因Bmal的表达调节剂及包含所述表达调节剂的昼夜节律调节剂。

相关领域描述

地球上几乎所有的活的生物体都具有内在的“生物钟”，其在约24小时的周期内自主地波动。生物钟引起称为昼夜节律的生物学上的每日波动，其被认为控制多种生物学现象(活性)的昼间变化，所述生物学现象不仅包括生物的睡-醒周期，还包括体温、血压、激素分泌、新陈代谢、以及心理活动和身体活动、进食等。近年来已指出昼夜节律紊乱是多种心身症状(psychosomatic symptom)或疾病状况(包括睡眠障碍、皮肤疾病、与生活方式有关的疾病和神经精神障碍诸如抑郁等)的致病因素。

如图1中所阐明，生物钟由节律产生系统控制，所述系统包括一组称为“时钟基因”的基因。在哺乳动物中时钟的分子机制的核心是由编码四个蛋白质CLOCK、BMAL1、PERIOD和CRYPTOCHROME的基因的转录的促进/抑制所组成的反馈回路。昼夜节律由该反馈回路的波动产生，周期为约24小时。

虽然昼夜节律的控制中心(中枢时钟)位于下丘脑中的视交叉上核，但已经变得清楚的是时钟基因甚至在肝、肾、皮肤和其他的外周组织中表达，在其中通过相似的系统产生昼夜节律。外周的时钟基因的表达通过来自视交叉上核的信号调节。已经进一步证实外周组织和细胞中的时钟基因的表达直接受信号刺激因子如糖皮质激素、儿茶酚胺、血管紧张素II和其它信号刺激因子控制以产生生理节律。近年来，通过在体外使用刺激因子如糖皮质激素、福斯高林、血清和其它刺激因子诱导时钟基因表达的昼夜节律，以同步表达节律，并通过使用它们的表达作为标准评价昼夜节律，对培养细胞诸如成纤维细胞的昼夜节律进行了研究(非专利文件1、2和3)。

时钟基因直接控制作为转录因子的其他基因的表达节律，并通过调节激素分泌等间接控制更多的基因的昼间表达。已经变得清楚的是生物中时钟基因的表达节律的破坏引起身体器官或内分泌系统的问题，其导致多种疾病，包括与生活方式有关的疾病诸如高血压(非专利文件4)。例如，已报导患有肥胖症的人显示时钟基因的异常表达，还报道了与抑郁和癌症的关联性。另外，已经阐明时钟基因调节皮肤的多种生理功能的昼夜节律。在使用正常人皮肤成纤维细胞的试验中，报道了I型胶原基因以昼夜节律表达，其表达模式与时钟基因Period 2的表达模式相似(非专利文件5)。

通过调节时钟基因的表达，调整受时钟基因控制的活的生物体的多种行为节律和生理功能的昼夜节律是可能的。因此对开发能调节时钟基因的表达的活性剂有强烈的需求。

[非专利文件1]

H.Okamura,“细胞时钟中的时钟基因：作用、功能和奥秘(Clock Genes in Cell Clocks:Roles,Actions,and Mysteries)”,Journal of Biological Rhythms,第19卷,第5期,第388-399页,2004。

[非专利文件2]

A.Balsalobre等人,“血清性休克诱导哺乳动物组织培养细胞中昼夜节律基因的表达(A Serum Shock Induces Circadian Gene Expression in Mammalian Tissue Culture Cells)”,Cell,第93卷,第929-937页,1998。

[非专利文件3]

K.Yagita等人,“在培养的成纤维细胞中的生物钟的分子机制(Molecular Mechanisms of the Biological Clock in Cultured Fibroblasts)”,Science,第292卷,第278-281页,2001。

[非专利文件4]

M.Hastings等人,“昼夜节律钟：内分泌和代谢节律的调节剂(Circadian clocks:regulators of endocrine and metabolic rhythms)”,Journal of Endocrinology,第195卷,第187-198页,2007。

[非专利文件5]

K.Izumi等人,“具有昼夜节律表达的皮肤生理基因的分析(Gaijitsu rizumu wo motsu hifuseiriidennshi no tansaku)”,日本分子生物学会，第32届年会，摘要2P-0009,2009。

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