[发明专利]局部麻醉剂的生物黏附性组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有局部麻醉剂的用于外用给药的新型长效药物组合物。所述药物组合物能够被用于减少与临床症状和临床手术有关的疼痛。

背景技术

局部麻醉剂通常被用于抑制伤害性疼痛，并且通常通过局部注射给药。用于局部注射的药物组合物通常含有浓度为1%-2%的局部麻醉剂。

在制备用于外用给药的药物组合物时，优选使局部麻醉剂以较高的浓度存在。

酰胺类局部麻醉剂，ATC代码为N01BB，是pK_a约为8的弱碱。因此，在中性pH下的水性溶液中，这些局部麻醉剂主要以其酸性形式存在。然而，所述酸性形式带有电荷，因此较不适合穿过生物膜。因此在用于外用给药的药物组合物中，局部麻醉剂优选以其碱性形式存在，所述碱性形式可很容易地穿过生物膜。这可以通过将所述药物组合物的pH调节到约为所述局部麻醉剂的pK_a或甚至优选高于所述局部麻醉剂的pK_a的pH，即调节至大于8甚至更高的pH来实现。

然而，这会导致所述碱性形式的局部麻醉剂在水性溶液中出现溶解度和稳定性变差的问题。

例如，在EP 0833612中提到了这一问题，其公开了一种含有由利多卡因碱和丙胺卡因碱形成的低共熔混合物的药物组合物。所述混合物在室温下呈油状，因此可被配制成乳剂。该低共熔混合物仅可通过很少的几种具有不同的合适熔点的局部麻醉剂（例如利多卡因碱和丙胺卡因碱）获得。EP 1629852描述了一个系统，其中局部麻醉剂存在于处在酸性pH下的溶液中，仅在使用前不久与高pH的缓冲溶液混合，获得pH在5.5和7之间的局部麻醉剂溶液。在该pH范围内，仅有一小部分的局部麻醉剂以碱性形式存在，该形式容易穿透膜。在外用的基于脂质递送系统的现有技术中有很多例子，有可能适于将局部麻醉剂应用至皮肤或身体表面，例如在比如JP 2006335651；美国专利申请第US 20080139392和US20090247494号中所公开的系统。然而，对于在体内位置处（对于给药、无菌、稳定性、安全和效力方面有很多特殊要求）也同样特别有效的长效麻醉剂的局部麻醉剂组合物，这些申请中没有一个给出了任何具体的指导。

本发明的目的是提供这样一种药物组合物，该组合物含有一种或多种浓度足够高且pH足够高的局部麻醉剂，在身体内部位置处也能同样有效。

发明内容

在对本发明描述之前，应当理解的是，本说明书中使用的术语仅仅出于描述具体的实施方案的目的，并非意味着限制，因为本发明的范围仅由附的权利要求及其等效方案所限制。

应当注意的是，除非在上下文中清楚地另行声明，否则在本说明书和附的权利要求中使用的单数形式“一”、“一种”及“所述”包括了复数形式的指代物。

同样地，术语“大约”被用于指示给定值的+/-2%的偏差，在适当的时候，优选为数值+/-5%，最优选为+/-10%的偏差。

本发明总体上涉及麻醉有效量的一种或多种局部麻醉剂的稳定的水溶性药物生物黏附性的胶凝组合物，至少在其施用的位置处具有非均质有机相特性，所述组合物能够在含过量水的施用位置（例如黏膜）处发生溶胀。所述组合物含有长链脂肪酸的甘油单酯或甘油二酯或它们的混合物，含量大约为15wt%-大约70wt%（重量比），游离的长链脂肪酸的含量大约为5wt%-大约60wt%。

所发明组合物的非均质有机相特性指的是所述组合物含有非均质、易溶、液晶相。为了能够溶胀，所述组合物包括六角相或层状相或它们的混合物。在本发明的内容中，所述组合物可被设计为在过量水中溶胀，增加生物黏附性，适合于在黏膜处使用。或者，所述组合物可以在不含过量水分的外用部位以合适的溶胀形式施用。

所述组合物可以进一步含有增溶剂（solubilizer），增溶剂是为许多种局部麻醉剂提供麻醉有效的组合物所优选含有或者甚至是必须含有的。概括地说，这些组合物被特地设计为是局部麻醉剂、增溶剂、甘油单酯和/或甘油二酯、脂肪酸和水的稳定系统，保留了稳定性，不会出现沉淀或降解，在经过高温灭菌（常规的高压灭菌）之后也能如此，同时具有合适的黏附性，可以通过常规的侵入性装置（例如含插管的注射器，所述插管在室温下为15规格细）或者通过具有端部的内径为大约1到2mm的给药工具进行给药。所述组合物能够在给药的位置处表现出黏附的胶凝特性，从而所述胶凝组合物能够释放麻醉剂，维持其长效的麻醉作用。所发明的组合物可用于传统的体表上的外用，但尤其适于在体内位置处（例如子宫颈和子宫处）提供可控的长效麻醉作用。