[发明专利]热胶凝麻醉剂组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有局部麻醉剂的用于外用给药的新型药物组合物。所述组合物能够被用于减少与临床症状和临床手术有关的疼痛。

背景技术

局部麻醉剂通常被用于抑制伤害性疼痛，并且通常通过局部注射给药。用于局部注射的药物组合物通常包括浓度为1wt%-2wt%（重量比）的局部麻醉剂。

在制备用于外用给药的药物组合物时，优选使所述局部麻醉剂以较高的浓度存在。

酰胺类局部麻醉剂，ATC代码为N01BB，是pK_a约为8的弱碱。因此，在中性pH下的水性溶液中，这些局部麻醉剂主要以其酸性形式存在。然而，所述酸性形式带有电荷，因此较不适合穿过生物膜。因此在用于外用给药的药物组合物中，局部麻醉剂优选以其碱性形式存在，所述碱性形式可很容易地穿过生物膜。这可以通过将所述药物组合物的pH调节到约为所述局部麻醉剂的pK_a或甚至优选高于所述局部麻醉剂的pK_a的pH，即调节至大于8甚至更高的pH来实现。

然而，这会导致所述碱性形式的局部麻醉剂在水性溶液中出现溶解度和稳定性变差的问题。

例如，在EP 0833612中提到了这一问题，其公开了一种包括由利多卡因碱和丙胺卡因碱形成的低共熔混合物的药物组合物。所述混合物在室温下呈油状，因此可被配制成乳剂。该低共熔混合物仅可通过很少的几种具有合适熔点的局部麻醉剂的混合物（例如利多卡因碱和丙胺卡因碱）获得。

EP 1629852描述了一个系统，其中局部麻醉剂存在于处在酸性pH下的溶液中，仅在使用前不久与具有高pH的缓冲溶液混合，获得pH在5.5和7之间的局部麻醉剂溶液。在该pH范围内，仅有一小部分的局部麻醉剂以碱性形式存在，该形式容易穿透膜。

尽管在开发包括局部麻醉试剂有效的外用组合物方面做了很多工作，但仍然需要一种能够在体内位置处安全和有效地发挥麻醉作用，同时满足稳定性、无菌性和顺应性给药操作要求的组合物。为此，本发明人研究了不同的含具有碱性pH的酰胺类局部麻醉剂的热胶凝试剂。结果表明，即使采用合适的这类热胶凝试剂，也难以保持稳定性，解决稳定的状况。本发明的目的是提供这种稳定的可灭菌的热胶凝药物组合物，该组合物包括一种或多种浓度足够高且pH足够高的局部麻醉剂，从而能够在外用给药后有效镇痛，同时可以很容易地利用传统工具进行给药，并且在给药部位具有足够的黏附力，从而以一种安全、可控和预设的方式发挥其麻醉作用。

发明内容

在对本发明描述之前，应当理解的是，本说明书中使用的术语仅仅出于描述具体的实施方案的目的，并非意味着限制，因为本发明的范围仅由所附的权利要求及其等效方案所限制。

应当注意的是，除非在上下文中清楚地另行声明，否则在本说明书和所附的权利要求中使用的单数形式“一（a）”、“一种（an）”及“所述”包括了复数形式的指代物。

同样地，术语“大约”被用于表示给定值的+/-2%的偏差，在适当的时候，优选为数值的+/-5%，最优选为+/-10%的偏差。

在一个总的实施方案中，本发明涉及一种稳定的热胶凝药物组合物，该组合物包含具有麻醉有效量的一种或多种局部麻醉剂；大约10wt%-大约30wt%的聚氧乙烯蓖麻油；以及一种或多种至少为15wt%的表面活性剂，使得该组合物具有热胶凝性能。

在本说明书的上下文中，术语“表面活性剂”指的是起到乳化剂和/或悬浮稳定剂和/或增稠剂作用的任何试剂，优选具有热胶凝性能，最优选具有热可逆性胶凝性能。如果在所述组合物中仅使用了一种表面活性剂，则必须谨慎选择表面活性剂且其量应该合适，以便使该表面活性剂既可作为乳化剂，也可作为增稠剂，优选具有热可逆性胶凝特性。

在本发明的组合物中，“热胶凝”的意思是所述组合物在大约20℃到25℃的室温（环境温度）下通常为低黏度的液体，但在大约37℃到40℃的体温下为凝胶。在液体和凝胶之间的这种转变并不一定需要在体温下，但是优选所述组合物应会在大约30℃到大约37℃的范围内进行转变。然而，在所规定的温度下或在非常窄的温度范围内所进行的这种转变要足够明显，这一点是很重要的。