[发明专利]腺苷化合物及其用途

说明书

相关申请

本申请要求了2010年3月26日提交的美国临时申请号61/317,972的优先权。贯穿本说明书引用的任何专利、专利申请、以及参考文献的内容特此通过引用以其全文结合。

技术领域

在此提供了苄氧基环烷基腺苷（BCAA）化合物和它们作为选择性A1腺苷受体激动剂的用途。在一个实施方案中，这些化合物是针对在受试者中用于降低和/或控制在青光眼或高眼压症（OHT）的治疗中升高的或异常波动的眼内压（IOP）的用途。确切地说，这些苄氧基环烷基腺苷化合物包括根据式I的N⁶-(2-苄氧基环戊基)腺苷（BCPA）和N⁶-(2-苄氧基环己基)腺苷（BCHA）化合物。

背景技术

青光眼是指一组视神经病变，其特征在于视网膜神经节细胞损失和视神经萎缩，其结果是视野损失。该疾病是世界范围内不可逆失明的主要原因，并且是失明的第二大主要原因，次于白内障。临床试验已经证明了升高的IOP是青光眼的一个主要风险因素，并且已经验证了降低IOP在青光眼管理中的作用。

根据以下三个参数对青光眼进行分类：1)根本原因，即原发性（特发性）或继发性（与一些其他的眼病况或全身性病况相关）；2)前房角的状态，即开角（流出的水状液到小梁网的通道畅通）或闭角（狭角；小梁网因周边虹膜与角膜并置而阻塞）；以及3)长期性，即急性或慢性。虽然具有清楚的病因学的继发性形式的青光眼确实存在（例如假鳞片样剥脱和色素性播散），但最常见的青光眼形式是原发性开角型青光眼（POAG）。

OHT是一种其中IOP升高但尚未观察到青光眼性结果的病况（贝尔（Bell）,2005）。高眼压症研究证明了，患有OHT的患者具有10%的在5年内发展成青光眼的总风险，并且这一风险可以通过降低IOP的医学治疗机构而减半。

已经证明对于降低眼内压有效的药物疗法包括减少水状液产生的药剂以及增加水状液流畅率（outflow facility）的药剂。这类疗法通常通过两个可能途径之一来给药：局部（直接施用到眼）或口服。然而，药物抗高眼压症方法已经展示了不同的所不希望的副作用。举例来说，缩瞳剂（如毛果芸香碱）可以引起视力模糊、头痛、以及其他负面视觉副作用。全身地给予碳酸酐酶抑制剂还可以引起恶心、消化不良、疲劳、以及代谢性酸中毒。某些前列腺素引起充血、眼痒，以及睫毛、虹膜、以及眶周组织的颜色变深。此外，某些β-阻断剂已经逐渐变得与严重的肺部副作用相关，这可归因于它们对肺组织中β-2受体的作用。拟交感神经药引起心动过速、心律失常、以及高血压。这类负面的副作用可能导致患者顺应性降低或疗法终止，这样使得正常视力继续恶化。另外，存在着在用某些现有的青光眼疗法进行治疗时根本没有良好反应的个体。

发明概述

对于用于升高的眼内压（IOP）、以及由升高的IOP引起的病况的新的治疗和疗法仍然存在着一种需要。对于可用于治疗或预防或改善升高的IOP和由升高的IOP引起的病况的一种或多种症状的化合物也存在着一种需要。

在第一方面，本发明提供了式I的化合物

或其药学上可接受的盐，

其中，R¹和R²独立地选自-H、-C₁-C₆烷基、-卤基、或-O(C₁-C₆)烷基；R³选自-H、-卤基或-CN；并且n是1或2，条件是该式I的化合物不是以下化合物：

在本发明的另一个方面，提供了一种治疗或预防病况的方法，其中所述病况通过使用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐活化腺苷A1受体得以缓解：

在一个实施方案中，该方法包括减缓受试者的代谢率、保护受试者的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤、治疗心血管疾病（包括心律失常、充血性心力衰竭、或心肌病）、减少疼痛；(ii)治疗或预防升高的IOP；或(ii)在受试者中降低IOP。

在另一个方面，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐作为一种镇痛、抗脂解或抗心绞痛药剂的用途。

在本发明的另一个方面，提供了一种降低眼内压的方法，包括以下步骤：向受试者的染病的眼睛的前房递送有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，该降低眼内压的方法包括以下步骤：向受试者的染病的眼睛的前房递送有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中该式(I)的化合物或其药学上可接受的盐选自：