[发明专利]制备氨基甲酰基吡啶酮衍生物和中间体的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备可用作HIV整合酶抑制剂的氨基甲酰基吡啶酮衍生物和中间体。

背景技术

在WO 2006/116764(相当于受让于Shionogi & Co. Ltd.的美国系列号11/919386)中描述了具有HIV整合酶抑制活性的化合物。所述化合物被公开为多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物。还公开了制备它们的方法。在这些化合物的实例中，包括下列多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物：

。

公开的用于制备这些化合物的方法是非常费力的，涉及多达14步。因此，本领域亟需找到具有更高效率的制备这些化合物的方式。

发明内容

本发明提供了制备下列化合物的改进方法：

。

在一个方面，本发明为方法，其包括在存在M^+-OR，其中R为烷基、芳基或苄基，并且M⁺为碱金属阳离子的情况下，使3-{[2,2-双(甲氧基)乙基]氨基}-2-[(甲氧基)乙酰基]-2-丙烯酸甲酯(式I)：

I

与式II的草酸酯：

II

接触，以形成式III的吡啶酮：

III。

在第二方面，本发明方法包括使用选择性水解剂来选择性地水解式III的吡啶酮：

III

其中R为烷基、芳基或苄基，

以形成式IV的吡啶酮羧酸：

IV

其中R为烷基、芳基或苄基，

选择性大于90%。

在第三方面，本发明为方法，其包括使式VII化合物：

VII

 与镁或锂阳离子和亲核阴离子接触以形成式VIII化合物：

VIII。

在第四方面，本发明为化合物，其选自：

。

在第五方面，本发明为方法，其包括使式IV化合物：

IV

其中R为烷基、芳基或苄基，

与乙酸和催化量的强质子酸接触以形成式V的吡啶酮羧酸醛：

V

其中R为烷基、芳基或苄基。

本发明的方法可用于制备具有HIV整合酶抑制活性的化合物。

具体实施方式

下列方案例示了制备式VIII化合物((3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺)的一般方法。

方案：

在上述方案中，在足以形成3-(二甲基氨基)-2-[(甲氧基)乙酰基]-2-丙烯酸甲酯的条件下使4-甲氧基乙酰乙酸酯与DMFDMA (N,N-二甲基-1,1-双(甲氧基)甲胺)接触。这种中间体与氨基乙醛缩二甲醇的反应导致形成3-{[2,2-双(甲氧基)乙基]氨基}-2-[(甲氧基)乙酰基]-2-丙烯酸甲酯(I)。

然后，在M^+-OR的存在下使化合物I与草酸酯(II)接触以形成吡啶酮(III)。每一R为 C₁-C₅-烷基、芳基或苄基；M⁺为碱金属阳离子，例如锂、钠或钾。优选地，所述碱金属阳离子为锂，并且所述草酸酯的R基团与来自 M^+-OR的R基团相同。优选地，R为 C₁-C₅-烷基，尤其是 C₁-C₂-烷基。特别优选的草酸酯是乙二酸二甲酯和乙二酸二乙酯。特别优选的碱金属醇盐是甲醇锂和乙醇锂。优选地，当所述草酸酯为乙二酸二甲酯时，所述碱金属醇盐为甲醇锂。优选地，当所述草酸酯为乙二酸二乙酯时，所述碱金属醇盐为乙醇锂。

用LiOH选择性地水解吡啶酮 (III)以形成吡啶酮羧酸(IV)。惊人地，相对于吡啶酮 (III)在2-位的酯，水解吡啶酮 (III)在5-位的甲酯的选择性为至少90%。