[发明专利]抗病毒治疗

说明书

本发明的背景

人类免疫缺陷性病毒(“HIV”)是获得性免疫缺陷综合征(爱滋病,“AIDS”)的病原体，这种疾病的特征为：破坏免疫系统，尤其是破坏CD4⁺ T细胞，同时伴随有对机会感染的敏感性，而它的前身AIDS相关的综合症(“ARC”)是一种以下列症状为特征的综合症：例如，持久性的全身淋巴结病、发热和体重减轻。HIV是逆转录病毒；它的RNA至DNA的转化是通过酶(逆转录酶)的作用完成的。抑制逆转录酶的功能的化合物可以抑制HIV在受感染细胞中的复制。这种化合物可有效用于预防或治疗人的HIV感染。

 除了CD4之外，HIV为进入到靶细胞需要辅助受体。趋化因子受体和CD4一起起到HIV的辅助受体的作用。趋化因子受体CXCR4和CCR5已经被确定为HIV-1的主要辅助受体。CCR5起到嗜巨噬细胞(macrophage-tropic)HIV融合并进入到宿主细胞中的主要辅助受体作用。人们认为这些趋化因子受体在HIV感染的建立和扩散方面起到主要的作用。因此，人们认为CCR5拮抗剂用作抗HIV的活性治疗剂。

 正如在一些其它逆转录病毒的情况下那样，HIV编码蛋白酶的生产，该蛋白酶使前体多肽在形成感染性病毒体所必需的过程中实现翻译后断裂。这些基因产物包括pol，其编码病毒体RNA依赖性的DNA聚合酶(逆转录酶)、核酸内切酶、HIV蛋白酶和gag(其编码病毒体的核心蛋白)。

抗病毒药物设计的一个焦点是产生能够通过干扰病毒多蛋白前体的加工来抑制感染性病毒体形成的化合物。这些前体蛋白的加工需要病毒编码的、对复制必不可少的蛋白酶的作用。人们使用肽基抑制剂证明了HIV蛋白酶抑制作用的抗病毒潜力。

在人T细胞中，HIV复制所需要的步骤是通过病毒编码的整合酶使前病毒的DNA插入到宿主细胞基因组中。人们认为，整合是在下述过程中通过整合酶介导的,该过程涉及稳定核蛋白与病毒DNA序列的复合物的组装，两个核苷酸从线型前病毒DNA的3'端断裂，以及该前病毒DNA的凹进的3'OH端在宿主靶向位点所产生的交错切口处共价连接。所产生的缝隙的修复合成可以通过细胞酶完成。HIV整合酶的抑制剂可以有效用于治疗AIDS和抑制病毒复制。

在HIV感染和相关病症的治疗过程中，给予治疗化合物的联用药(combinations)可以导致抗病毒活性增强、毒性降低、延迟耐药性的进展和提高药物效果。在单一剂量单位中给予的联用药可以导致患者依从性提高，同时降低药片负荷，并使给药计划简化。然而，不是所有的化合物都适合于以联用形式给药。影响联用药的可行性的因素包括：化合物的化学不稳定性，剂量单位的大小，拮抗潜力或仅仅具有联用化合物的加和活性和获得合适制剂的困难度。

因此还需要发现适合在治疗HIV感染的联用药和合适药物组合物中使用的治疗剂。由于某些HIV整合酶抑制剂的高效能和药物动力学特性，它们作为联合治疗中的组成部分是很有吸引力的。

附图的简要说明

图1∶式(I)化合物GSK1349572A与阿巴卡韦(ABC)的联用药对HIV-1_IIIB的抑制。

图2∶式(I)化合物GSK1349572A与依法韦恩茨(EFV)的联用药对HIV-1_IIIB的抑制。

图3∶式(I)化合物GSK1349572A与洛匹那韦(LPV)的联用药对HIV-1_IIIB的抑制。

本发明概述

本发明涉及化合物的联用药，其包含HIV整合酶抑制剂及其它治疗剂。这种联用药可有效用于抑制HIV复制、预防和/或治疗HIV感染和用于治疗AIDS和/或ARC。本发明的特征还在于含有HIV整合酶抑制剂的药物组合物。

本发明的详细说明

本发明涉及联用药，其包含下列式(I)、(II)或(III)的化合物∶

                      (I)

    (II)

  (III)

或其可药用盐，和一或多种选自下列的治疗剂：核苷酸逆转录酶抑制剂，核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，蛋白酶抑制剂，CCR5拮抗剂，CXCR4拮抗剂，融合抑制剂，成熟抑制剂和整合酶抑制剂。