[发明专利]N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式

说明书

相关申请的交叉参考 

本申请要求2010年3月19日提交的美国临时申请序列第61/315，885号的优先权。其中的全部内容通过参考引入。 

技术领域

本发明涉及N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固态形式、其药物组合物及其方法。 

发明背景 

囊性纤维化（CF）是一种隐性遗传疾病，在美国影响约30,000名儿童和成人，且在欧洲影响约30,000名儿童和成人。尽管在治疗CF方面取得了进展，但目前还没有治愈。 

CF由编码负责协助各种组织中盐和水吸收和分泌的上皮细胞氯离子通道的囊性纤维化跨膜电导调节蛋白（CFTR）基因内的突变造成。已知作为增加CFTR通道开放概率的增强剂的小分子药物代表了一种潜在的治疗CF的治疗策略。 

具体地说，CFTR是在多种细胞类型（包括吸收性和分泌上皮细胞）中表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，其中它调节通过膜的阴离子流以及其他离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常机能对维持遍布体内包括呼吸和消化组织的电解质运输而言是关键的。CFTR由约1480个氨基酸组成，这些氨基酸编码由跨膜结构域的串联重复单元构成的蛋白质，所述跨膜结构域各自包含六个跨膜螺旋和核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大的极性调节(R)-结构域连接，所述大的极性调节(R)-结构域具有调节通道活性和细胞运输的多个磷酸化位点。 

编码CFTR的基因已被鉴定和测序(参见Gregory，R.J.等人， (1990)Nature 347：382-386；Rich，D.P.等人，(1990)Nature 347：358-362)；(Riordan，J.R.等人，(1989)Science 245：1066-1073)。这种基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(“CF”)，这是人类最常见的致命性遗传疾病。囊性纤维化影响大约两千五百分之一的美国新生儿。在全部美国人口中，多达一千万人携带有此缺陷基因的单一拷贝，而没有明显的疾病效应。相反，带有两个拷贝的此CF相关基因的个体遭受CF的衰弱与致命性效应，包括慢性肺病。 

在CF患者中，在呼吸道上皮中内源性表达的CFTR内的突变引起顶端阴离子分泌减少，导致离子和体液转运的失衡。所致阴离子转运降低导致肺中粘液蓄积增强和伴随的微生物感染，最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常患有胃肠问题和胰腺机能不全，如果不加治疗则导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性是不育的，患有囊性纤维化的女性的生育力降低。与两个拷贝的CF相关基因的严重效应相反，带有单一拷贝的CF相关基因的个体表现出对腹泻所致脱水以及霍乱的抗性增加─这也许解释了人群内CF基因的相对高频率的原因。 

CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting，G.R.等人，(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.等人，(1990)Cell 61：863：870；和Kerem，B-S.等人，(1989)Science 245：1073-1080；Kerem，B-S等人，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今已经鉴别了大于1000种致病性CF基因突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app)。最常见的突变是CFTR氨基酸序列第508位中苯丙氨酸的缺失，其普遍被称为ΔF508-CFTR。这种突变发生在大约70%的囊性纤维化病例中，与严重的疾病有关。