[发明专利]通过抑制吡咯啉‑5‑羧酸还原酶1(PYCR1)的天然反义转录物而治疗PYCR1相关疾病

权利要求书

1.长度为10至30个核苷酸的反义寡核苷酸在制备体内或体外上调患者细胞或组织中如SEQ ID NO：1的吡咯啉-5-羧酸还原酶1(PYCR1)多核苷酸的功能和/或表达的药物中的用途，所述反义寡核苷酸特异性地与所述吡咯啉-5-羧酸还原酶1(PYCR1)多核苷酸的天然反义多核苷酸的区域杂交并靶向所述吡咯啉-5-羧酸还原酶1(PYCR1)多核苷酸的天然反义多核苷酸的区域，由此上调所述细胞或组织中吡咯啉-5-羧酸还原酶1(PYCR1)多核苷酸的功能和/或表达，其中所述吡咯啉-5-羧酸还原酶1(PYCR1)多核苷酸的天然反义多核苷酸的序列选自SEQ ID NO:2，其中至少一种反义寡核苷酸的序列选自SED ID NO:6。

2.如权利要求1所述的用途，其中吡咯啉-5-羧酸还原酶1(PYCR1)的功能和/或表达相对于对照体内或体外增加。

3.如权利要求1所述的用途，其中所述反义寡核苷酸包括选自以下的一种或多种修饰：至少一种修饰的糖部分、至少一种修饰的核苷间键合、至少一种修饰的核苷酸及其组合。

4.如权利要求3所述的用途，其中所述一种或多种修饰包括选自以下的至少一种修饰的糖部分：2'-O-甲氧基乙基修饰的糖部分、2'-甲氧基修饰的糖部分、2'-O-烷基修饰的糖部分、二环的糖部分及其组合。

5.如权利要求3所述的用途，其中所述一种或多种修饰包括选自以下的至少一种修饰的核苷间键合：硫代磷酸酯、磷酸烷基酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯、羧甲基酯及其组合。

6.如权利要求3所述的用途，其中所述一种或多种修饰包括选自以下的至少一种修饰的核苷酸：肽核酸(PNA)、锁核酸(LNA)、阿拉伯糖-核酸(FANA)或其组合。

7.长度为10至30个核苷酸的短干扰RNA(siRNA)寡核苷酸在制备体内或体外上调哺乳动物细胞或组织中具有如SEQ ID NO:1的吡咯啉-5-羧酸还原酶1(PYCR1)基因的功能和/或表达的药物中的用途，所述至少一种siRNA寡核苷酸对吡咯啉-5-羧酸还原酶1(PYCR1)多核苷酸的天然反义多核苷酸有特异性并特异性地与所述PYCR1多核苷酸的天然反义多核苷酸杂交并且在体内或体外上调哺乳动物细胞或组织中所述PYCR1多核苷酸的功能和/或表达，其中所述PYCR1多核苷酸的天然反义多核苷酸的序列选自SEQ ID NO:2，其中至少一种短干扰RNA(siRNA)寡核苷酸的序列选自SEQ ID NO:6。

8.一种合成的寡核苷酸，所述寡核苷酸长度为10至30个核苷酸，所述寡核苷酸包括可选的修饰，其中所述修饰选自：至少一种修饰的糖部分；至少一种修饰的核苷酸间键合；至少一种修饰的核苷酸及其组合；其中所述寡核苷酸对吡咯啉-5-羧酸还原酶1(PYCR1)多核苷酸的天然反义多核苷酸有特异性并与吡咯啉-5-羧酸还原酶1(PYCR1)多核苷酸的天然反义多核苷酸杂交并在体内或体外上调哺乳动物细胞或组织中所述PYCR1的功能和/或表达，其中所述PYCR1多核苷酸的天然反义多核苷酸的序列选自SEQ ID NO:2，其中至少一种合成的寡核苷酸的序列选自SEQ ID NO:6。

9.如权利要求8所述的寡核苷酸，其中所述至少一种修饰包括选自以下组成的组的核苷酸间键合：硫代磷酸酯、膦酸烷基酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯、羧甲基酯及其组合。

10.如权利要求8所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括至少一种硫代磷酸酯核苷酸间键合。

11.如权利要求8所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括硫代磷酸酯核苷酸间键合的主链。

12.如权利要求8所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括至少一种修饰的核苷酸，所述修饰的核苷酸选自：肽核酸、锁核酸(LNA)、类似物、衍生物及其组合。

13.如权利要求8所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括多种修饰，其中所述修饰包括选自以下的修饰的核苷酸：硫代磷酸酯、膦酸烷基酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯、羧甲基酯及其组合。